Breast cancer and pancreatic cancer as examples for the evaluation of predictive and prognostic biomarkers in pathology

Die prädiktive und prognostische Tumorpathologie beschäftigt sich mit der Identifikation und klinischen Erprobung von Biomarkern, die durch eine Charakterisierung der Tumorbiologie eine Einteilung der individuellen Patientinnen und Patienten in prognostisch und therapeutisch verschiedene Gruppen erlaubt. Ziel ist die weitere Personalisierung der onkologischen Therapie. Die Arbeit zeigt am Bespiel des Mamma- und Pankreaskarzinoms, wie solche Biomarker identifiziert und ihr klinische Nutzen evaluiert werden können. Die Untersuchungen decken dabei ein breites Spektrum verschiedener tumorbiologischer Faktoren ab und betrachten sowohl die Protein-, mRNA- und DNA-Ebene, zumeist im Kontext klinisch ausführlich annotierter Studienkollektive. Der erste Teil der Arbeit beschäftigt sich mit dem Mammakarzinom, der häufigsten bösartigen Tumorerkrankung der Frau. Ein Schwerpunkt der Arbeit lag auf der Charakterisierung des lymphozytären Infiltrats des Tumors. Hier konnte im Kontext klinischer Therapiestudien gezeigt werden, wie immun-assoziierte Marker wie die Genexpression des membrangebundenen Glykoproteins MUC1 und des Antigenpräsentationsmoleküls HLA-A genutzt werden können, um das Ansprechen auf eine Chemotherapie und die Langzeitprognose der Patientinnen abzuschätzen. Die Expression von HLA-A war dabei bei Patientinnen mit hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom mit einem besseren Therapieansprechen und einem kürzeren Überleben verbunden. Die Expression von MUC1 war hingegen mit einem schlechteren Ansprechen, aber längerem Überleben assoziiert. Die Entwicklung des auf der Expressionsanalyse Östrogen- und Progesteronrezeptor-assoziierter Gene beruhenden Mutigenassays SET ER/PR zielt darauf ab, die Prognose von Patientinnen abzuschätzen, die mit einem metastasierten, hormonrezeptor-positiven Mammakarzinom eine antihormonelle Therapie erhalten. Ziel ist eine Entscheidungshilfe, ob im Falle einer Krankheitsprogression eine antihormonelle Therapie verabreicht werden sollte oder eine zytotoxische Therapie vielversprechender ist. Die Gensignatur konnte in einer klinisch annotierten Kohorte hinsichtlich ihres klinischen Nutzens validiert werden und zeigte sich in ergänzend untersuchten Datensätzen robust gegenüber möglichen präanalytischen und analytischen Einflüssen. Das duktale Adenokarzinom des Pankreas ist mit einer ungünstigen Prognose behaftet. Ein distinktes Merkmal ist bei vielen Tumoren ein dichtes umgebendes Bindegewebe. Die Arbeit untersucht, ob die Kenntnis über die Beschaffenheit des Bindegewebes und damit verbundener Proteinexpression eine prognostische Aussage bei adjuvanter Chemotherapie erlaubt. Es konnte gezeigt werden, dass die Stromaqualität mit dem Überleben bei unbehandelten Patientinnen und Patienten verbunden war, nicht aber nach adjuvanter Chemotherapie. Eine weitere Arbeit beschäftigt sich mit einer Analyse des Zusammenhangs verschiedener Mutationen mit der Prognose unter adjuvanter Behandlung. Hier konnte gezeigt werden, dass Tumoren mit Mutationen im TP53-Gen mehr von einer adjuvanten Chemotherapie zu profitieren scheinen. Zusammengefasst beschreibt die Arbeit, wie klinisch relevante Parameter der Tumorbiologie evaluiert werden können, um Therapieansprechen und Prognose von Patientinnen und Patienten mit soliden Tumoren abzuschätzen und wie damit ein Beitrag zu einer personalisierten onkologischen Therapie geleistet werden kann