Molecular therapy of chronic myeloid leukemia

Titelblatt GesamthabilitationsschriftDie chronische myeloische Leukämie ist eine monoklonale Stammzellneoplasie. Der Identifikation einer reziproken chromosomalen Translokation (t(9;22)(q34;q11)), dem sogenannten Philadelphia Chromosom, bei nahezu allen Patienten mit CML, folgte die Entdeckung des Bcr-Abl Fusionstranskriptes bzw. des p210Bcr-Abl Fusionsproteins, einer onkogenen Tyrosinkinase. Umfangreiche zellbiologische und tierexperimentelle Studien bewiesen die kausale Bedeutung der p210Bcr-Abl Tyrosinkinase für die Leukämogenese der CML. Die ausschließliche Expression von p210Bcr-Abl in CML-Zellen führte zur Entwicklung spezifischer, zielgerichteter Therapieansätze, die unter dem Begriff targeted therapy bekannt geworden sind. Der spezifische Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib hat in diesem Sinne zu einer drastischen Verbesserung der Therapie geführt. In präklinischen Modellen konnte die Effektivität dieser Substanz in Bezug auf die Hemmung der Proliferationsrate, der Rekonstitution der apoptose und der Tumorgrößenreduktion gezeigt werden. Sich anschließende klinische Studien zeigten eine hochsignifikante klinische Überlegenheit gegenüber der bisherigen Standardtherapie bestehend aus Interferon-alpha. Mittels quantitativer RT-PCR konnte bei Patienten in chronischer Phase eine langanhaltende und signifikante Reduktion von Bcr-Abl Fusiontranskripten gezeigt werden. Bereits vor der Initiierung klinischer Studien wurde mit der Identifizierung möglicher Resistenzmechanismen begonnen. In Zellkulturmodellen konnte die Amplifikation der t(9;22) Translokation und die konsekutive Überexpression von p210Bcr-Abl als ein Resistenzmechanismus identifiziert werden, der in der späteren klinischen Anwendung tatsächlich beobachtet wurde. Das Auftreten von Punktmutationen im Bereich der Imatinib-Bindungsstelle stellt einen weiteren Resistenzmechanismus mit signifikanter klinischer Relevanz dar. Das Auftreten von Rezidiven aufgrund unterschiedlicher Resistenzmechanismen belegt die Notwendigkeit der Therapieoptimierung. Neben der Dosissteigerung, der Kombination mit bisherigen antileukämieschen Substanzen, der Identifizierung von Hochrisikopatienten mit dem Ziel einer allogenen Stammzelltransplantation und der Entwicklung neuer Tyrosinkinaseinhibitoren besteht eine zusätzliche alternative Therapieoptionen in der Sammlung CD34+ Stammzellen bei Patienten in kompletter zytogenetischer Remission, gegebenenfalls gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation. In präliminären Ansätzen konnte hierbei die Durchführbarkeit einer kombinierten Gabe von G-CSF und Imatinib gezeigt werden.Chronic myeloid leukemia is a monoclonal stem cell disorder. The identification of a reciprocal chromosomal translocation ((t(9;22)(q34;q11)), known as the Philadelphia chromosome, in almost all patients with CML was followed by the dicovery of the Bcr-Abl fusiontranscript and the oncogenic p210Bcr-Abl fusionprotein with tyrosine kinase activity. Numerous in-vitro and in-vivo studies proofed the causative significance of the p210Bcr-Abl tyrosine kinase in the leukemogenesis of CML. The exclusive expression of p210Bcr-Abl in CML cells resulted in the development of specific, targeted therapeutic approaches known as targeted therapy . The specific tyrosine kinase inhibitor Imatinib resulted in a dramatic imrovement of therapy in this context. In preclinical models the efficacy of this substance to inhibit proliferation, to reconstitute apoptosis and to reduce tumor growth could be demonstrated. Consecutive clinical trials showed highly significant superiority of this substance over the previous standard therapy consisting in interferon-alpha. In patients with chronic phase CML a long lasting and significant reduction of Bcr-Abl fusiontranscripts could be shown with quantitative rt-PCR. Already before the initiation of clinical trials the identification of potential mechanisms of resistance started. In cell culture systems the amplification of the t(9;22) translocation and the consecutive overexpression of p210Bcr-Abl was observed and confirmed in the clinical setting later on. The occurence of pointmutations within the imatinib-binding region is an additional mechanism of clinical relevance. The emergence of relapses of leukemia underlines the importance of optimising the therapeutic options in CML. In addition to dose escalation, the combination of antileukemic substances and the identification of high risk patients eligable for allogeneic stem cell transplantation and the development of new tyrosine kinase inhibitors the collection of CD34+ stem cells, followed by autologous transplantation represents a therapeutic alternative. In this context preliminary approaches demonstrated the feasability of a combined administration of G-CSF and Imatinib