Role of surfactant protein A for the pathogenesis and the clinical outcome of pneumococcal pneumonia

Die ambulant erworbene Pneumonie (Community-acquired Pneumonia, CAP) stellt eine der häufigsten lebensbedrohlichen Infektionskrankheiten in Deutschland dar. Der häufigste Erreger einer CAP ist Streptococcus (S.) pneumoniae. Bei einem erheblichen Teil der Patienten mit einer Pneumokokkenpneumonie sind schwere Verläufe mit Bakteriämie, septischem Schock und akutem Lungenversagen zu beobachten und diese Patienten versterben häufig trotz adäquater Antibiotikatherapie. Aus Studien ist bekannt, dass Pneumonien mit einem erniedrigten Spiegel des Surfactantproteins A (SP-A) in der bronchoalveolären Lavage assoziiert sind. Darüberhinaus gibt es zunehmend Hinweise darauf, dass SP-A eine zentrale Komponente im Abwehrsystem der Lunge darstellt. Welche Bedeutung SP-A in vivo im Zusammenhang mit einer Pneumokokkenpneumonie hat, ist bislang jedoch weitgehend unbekannt. Ziel dieser Dissertation war es deshalb, die Rolle von Surfactantprotein A bei der pulmonalen Abwehr von S. pneumoniae (Serotyp 3, Stamm NCTC 7978) zu analysieren, und die Rolle von SP-A im Zusammenhang mit der Ausbildung von Bakteriämie und Sepsis im Verlauf der schweren Pneumokokkenpneumonie näher zu charakterisieren. Dazu wurden in einem Maus-Pneumoniemodell Untersuchungen am Ganztier unter Verwendung von homozygot und heterozygot SP-A-defizienten (SP-A-/- bzw. SP-A+/-) sowie Wildtyp (WT) Mäusen durchgeführt. In der vorliegenden Arbeit wurden nach der intranasalen Infektion mit S. pneumoniae bei SP-A-/- Mäusen höhere Bakterienlasten in der bronchoalveolären Lavage nachgewiesen als bei SP-A+/- und WT Mäusen. Darüberhinaus konnte bei SP-A-/- Mäusen im Vergleich zu SP-A+/- bzw. WT Mäusen eine erhöhte Produktion des proinflammatorischen Zytokins IL-1β, des Entzündungsmarkers IL-6 und des antiinflammatorischen Zytokins IL-10, sowie eine gesteigerte Synthese der Chemokine KC, MCP-1 und MIP-1α und des Wachstumsfaktors G-CSF in der Lunge festgestellt werden. Im Rahmen der vorliegenden Dissertation konnte also gezeigt werden, dass Surfactantprotein A die pulmonale Erregerelimination in der Lunge verbessert und die Synthese von Zytokinen und Chemokinen in der Lunge reduziert. Dagegen waren keine Unterschiede zwischen SP-A-/-, SP-A+/- und WT Mäusen bei der Zahl der in die Lunge rekrutierten neutrophilen Granulozyten oder der Ausdehnung von neutrophilen Infiltraten im histologischen Bild zu ermitteln. Ebensowenig hatte SP-A einen Einfluss auf die Veränderungen des pulmonalen Gasaustausches oder die Schwere der Schrankenstörungen in der Lunge. SP-A beeinflusste in der vorliegenden Arbeit weder die bakterielle Translokation aus der Lunge in die systemische Zirkulation noch die Ausbildung einer Pneumokokkensepsis, beurteilt anhand der Bakterienlast im Blut bzw. der Parameter arterieller Mitteldruck, Laktatwert im Blut, Ausmaß der Hypothermie und des Verlustes an Körpermasse. Ein Einfluss von Surfactantprotein A auf den klinischen Verlauf der schweren Pneumokokkenpneumonie konnte ebenfalls nicht nachgewiesen werden. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit deuten darauf hin, dass Surfactantprotein A im Mausmodell einen Beitrag zur pulmonalen Abwehr von S. pneumoniae leisten und die Entzündungsreaktion in der Lunge modulieren kann.Community-aquired pneumonia (CAP) is one of the most common life-threatening infectious diseases in Germany and Streptococcus (S.) pneumoniae is the leading causative pathogen. Significant numbers of patients with pneumococcal pneumonia develop bacteraemia, septic shock, and acute lung injury. These patients often die in spite of adequate antibiotic therapy. It is known that levels of SP-A were decreased in bronchoalveolar lavage fluid of patients with pneumonia. Several studies indicate a crucial role of SP-A in pulmonary host defense. The role of SP-A in pulmonary host defense against S. pneumoniae is largely unknown. This project intends a detailed analysis of the function of surfactant protein A in the course of the pulmonary immune response against S. pneumoniae (Serotyp 3, NCTC 7978), and, furthermore, aims to clarify its role for the transition from compartmentalized pneumonia to bacteraemia and pneumococcal sepsis. Wild type (WT) as well as homozygous (SP-A-/-) and heterozygous (SP-A+/-) gene targeted mice were applied in a mouse model of severe pneumococcal pneumonia. In this study, SP-A-/- mice challenged with S. pneumoniae showed increased bacterial load in bronchoalveolar lavage fluid compared to SP-A+/- and WT mice. Concomitantly, these mice produced lower amounts of inflammatory cytokines in the lung. Thus, SP-A augmented pulmonary host defense but reduced the inflammatory response in the alveolar compartment. However, no differences in total numbers of polymorphonuclear neutrophils in the lung, and no differences in histological signs of pneumonia were found in SP-A-/-, SP-A+/-, and WT mice. SP-A had no impact on pulmonary gas exchange and the emergence of pulmonary edema, and it did not influence the development of bacteraemia and pneumococcal sepsis, judged by means of bacterial load in the systemic circulation and mean arterial blood pressure, lactate levels, hypothermia, and loss of body weight, respectively. Finally we demonstrated that SP-A had no impact on the clinical course of serve pneumococcal pneumonia in mice. In essence, these data indicate that surfactant protein A contributes to pulmonary host defense against S. pneumoniae and modulates pulmonary inflammation