The influence of genetic variations in the endotoxin-receptor-complex on susceptibility and course of systemic infections

Lipopolysaccharid (LPS), ein Hauptbestandteil Gram-negativer Bakterien, wird durch den Rezeptorkomplex des Toll-like Rezeptor (TLR)4, vom angeborenen Immunsystem des Menschen erkannt. Genetische Variationen, sogenannte single nucleotide polymorphisms (SNPs), von Bestandteilen dieses Komplexes sind möglicherweise verantwortlich für die Empfindlichkeit des Organismus, eine bakterielle Infektion zu erleiden oder beeinflussen deren Schweregrad. In einer prospektiven Untersuchung an 62 Patienten wurde gezeigt, dass der TLR4 Polymorphismus Asp299/Thr399 bei ex-vivo Vollblutstimulation durch LPS die Produktion von TNF und IL-6 nicht beeinflusst. Zusätzlich wurde eine seltene genetische Variation des extrazellulären Adapters von TLR4, MD-2 gefunden, der eine verminderte Stimulierbarkeit von NF-κB und in einer Patientin eine deutlich verminderte Zytokinantwort zeigte, jedoch keinen Einfluss auf die Expression oder das Bindungsverhalten des Moleküls. Eine dritte Studie ging der Frage nach, ob ein SNP in dem intrazellulären Adaptermolekül von TLR4, TIRAP/Mal, Einfluss auf Infektionshäufigkeit und Verlauf sowie in-vivo und in- vitro Zytokinantwort hat. Es zeigte sich bei retrospektiver Analyse von 375 Patienten, dass das simultane Vorliegen von TLR4 und TIRAP/Mal Polymorphismen sowie der homozygote Trägerstatus für TIRAP/Mal den Verlauf von septischen Erkrankungen negativ beeinflussen. In einer griechischen Patientengruppe mit Gram-negativer Sepsis zeigte sich, dass eine Assoziation zwischen dem doppelt mutierten Genotyp und niedrigeren Zytokinserumspiegeln besteht. Diese Patienten hatten zudem eine verminderte Stimulierbarkeit von Zytokinen in ex- vivo Monozyten-Stimulationsversuchen. Aus einer dritten prospektiven Untersuchung an 54 Patienten nach kardio- und gefäßchirurgischen Eingriffen hatte nach einer Fall-Kontroll-Analyse der Genotyp keinen Einfluss auf die Freisetzung von Zytokinen. Zusammenfassend existiert eine Assoziation zwischen der Existenz von genetischen Variationen des TLR4-Komplexes und seiner Adaptermoleküle und dem Verlauf schwerer Infektionen. Ebenso ist ein funktioneller Effekt dieser SNPs im Rahmen von Infektionskrankheiten detektierbar. Diese Unterschiede sind bei sterilen Inflammationsreaktionen nicht nachzuweisen.Lipopolysaccharide (LPS), a major constituent of Gram-negative bacteria, is recognized by the receptor complex of Toll-like receptor (TLR) 4 of the human innate immune system. Genetic variations, so called single nucleotide polymorphisms (SNPs), in components of this complex may be responsible for the susceptibility of the organism to suffer a bacterial infection or affect its severity. A prospective study in 62 patients showed that the TLR4 polymorphism Asp299/Thr399 did not influence the production of TNF and IL-6 following ex vivo whole blood stimulation with LPS. In addition, a rare genetic variation of the TLR4 extracellular adapter MD-2 was found to result in reduced NF-kappa B stimulation and in one patient showed a significantly decreased cytokine response. This did not affect the expression or the binding behavior of the molecule. A third study examined the question whether a SNP in the intracellular adapter molecule of TLR4, TIRAP/Mal, influenced the incidence and the course of infection and the in-vivo and in-vitro cytokine response. It was shown in a retrospective analysis in 375 patients that the simultaneous presence of TLR4 and TIRAP / Mal polymorphisms and the homozygous carrier state for TIRAP/Mal affected the course of septic incections negatively. In a group of Greek patients with Gram-negative sepsis there was an association between the double mutant genotype and lower cytokine levels. These patients also had lower cytokine levels following stimulation in ex-vivo monocyte stimulation experiments. A third prospective study of 54 patients after cardiac and vascular surgery showed no influence of the genotype on cytokine release in a case-control analysis. In summary, there is an association between the existence of genetic variations in the TLR4 complex and its adapter molecules and the course of severe infections. Similarly, a functional effect of these SNPs in the context of infectious diseases can be detected. These differences could not be detected in sterile inflammatory response