Microbial cellwall components and innate immunity: receptors, mediators and gene polymorphisms

HabilitationsschriftToll-like Rezeptoren (TLR) sind die zentralen Rezeptoren des angeborenen Immunsystems. Sie sind jeweils in der Lage eine Vielzahl von "Pathogen associated molecular pattern" (PAMPs) zu erkennen und rekrutieren im Zuge dieser Erkennung eine Vielzahl von assoziierten Proteinen zu einem multifunktionellen Rezeptorkomplex. Die Zusammensetzung dieses Komplexes variiert je nach Ligand und beeinflusst das Muster der induzierten Immunantworten. Es konnte hier gezeigt werden, dass CD55 Teil des LPS- induzierten LPS-Rezeptorkomplexes auf humanen Monozyten ist. Transfektion von CD55 in CHO-Zellen führt, ähnlich wie die Transfektion des LPS-Rezeptors CD14, zur Aktivierung der Signalwege von NFB, p38, JNK und ERK. Die Bindung der Liganden an den Rezeptorkomplex wird im wesentlich durch lösliche pattern recognition receptors (PRRs) katalysiert. Bezüglich der Bindung von LPS an TLR-4 spielt das LPS-bindungs Protein (LBP) eine zentrale Rolle. Seit Langem beschrieben ist, dass physiologische Konzentrationen (5-10 g/ml) von LBP in der Lage sind die LPS-Bindung an CD14 zu katalysieren. Hohe LBP- Konzentrationen von bis zu 200 g/ml werden in der Akut-Phase erreicht und haben bezüglich einer LPS-induzierten Zellaktivierung einen inhibitorischen. In den vorliegenden Arbeiten konnte gezeigt werden, dass die Inhibition durch hohe LBP-Konzentrationen durch die Hemmung des Transfers vom LBP zum CD14 erfolgt. Weiterhin wurde gezeigt, dass hohe LBP-Konzentrationen unterschiedliche Detoxifizierungsmechanismen für unterschiedliche LPS- Chemotypen aktivieren. Aufgrund ihrer zentralen Rolle in der angeborenen und somit auch in der adaptiven Immunität besteht großes Interesse daran, Assoziationen von Polymorphismen der TLR-Rezeptoren mit inflammatorischen Erkrankungen zu untersuchen, da ein Einfluss auf die Regulation der Immunantwort zu erwarten ist. Bezüglich einer Assoziation der bekannten TLR-4 Polymorphismen Asp299Gly und Thr399Ile mit Atherosklerose konnten die bisher publizierten Daten im Trend bestätigt werden. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Frequenz des TLR-2 Arg753Gln Polymorphismus in PTCA Patienten die eine Restenose entwickelten deutlich erhöht ist und somit ein Risikofaktor für Restenose ist. Bezüglich der Manifestation einer schweren Malaria konnten die beiden TLR-4 SNPs als signifikante Risikofaktoren identifiziert werden.Toll-like receptors are pivotal receptors of the innate immune system. They recognize a variety of pathogen associated molecular patterns(PAMPs) and recruit a multiplicity of associated proteins to build a multifunctional receptor complex. The composition of this complex depends on the inducing ligand and determines the pattern of immune responses. Here, it could be shown that CD55 is part of the LPS induced receptor complex on human monocytes. Transfection of CD55 into CHO cells results, similar to transfection of he LPS receptor CD14, in the activation of signalling pathways for NFB, p38, JNK and ERK. Ligand binding to the receptor complex is substantially influenced by soluble pattern recognition receptors (PRRs). Binding of LPS to TLR-4 is mediated by the LPS-binding protein (LBP). It is well known that physiological concentrations (5-10g/ml) of LBP catalyse the binding to CD14. During an acute phase response LBP concentrations are strongly elevated up to 200 g/ml. These concentrations are known to exhibit inhibitory effects regarding LPS stimulation. It could be shown here, that this inhibition is due to a reduced transfer of LPS to CD14. Furthermore, different detoxification pathways are induced by high concentrations of LBP depending on the LPS chemotype. Due to their central role in innate as well as adaptive immunity associations of polymorphisms within TLR genes and infectious diseases are expected. Recent data, published by others, showing a protective effect of TLR-4 polymorphisms Asp299Gly and Thr399Ile regarding atherosclerosis could be confirmed here. In addition, it could be shown that the Arg753Gln TLR-2 polymorphism is a risk factor for restenosis. Furthermore, both TLR-4 polymorphisms were identified as risk factors for severe malaria