The role of tumor-initiating stem cells in pituitary adenoma formation and cell survival regulation

Hypophysenadenome sind vorwiegend gutartige Tumore der Sellaregion. Obwohl sie nur sehr selten infiltrativ und somit maligne werden, sind Hypophysenadenome mit signifikant erhöhter Morbidität und Mortalität assoziiert. Einerseits können diese Tumore durch eine vermehrte Expression von hypophysealen Hormonen die Hormonregulation des Körpers beeinflussen. Andererseits kann die Größenzunahme dieser eigentlich sehr kleinen Drüse benachbarte Strukturen komprimieren oder verdrängen. Da man nur sehr wenig über die Pathogenese von Hypophysentumoren weiß ist auch die Behandlungsbreite gering. Die meisten Adenome werden entweder transphenoidal entfernt, bestrahlt oder mit verschiedenen Medikamenten behandelt. Trotzallem liegt die Wiederauftretensrate bei ca. 50% innerhalb der ersten 10 Jahre. Vor wenigen Jahren hat man auch in der Hypophyse eine Population an adulten Stammzellen entdeckt. Dies bedeutete den Grundstein für die Erforschung von Tumor-initiierenden (Stamm-)zellen in Hypophysenadenomen. Die Theorie der Krebsstammzelle galt bisher nur für maligne Tumoren, könnte nun aber auch für die Hypophysenadenomforschung von großer Bedeutung sein. In der vorliegenden Arbeit wurde der Hedgehogsignalweg, welcher in der Regulierung von Stammzellen eine wichtige Rolle spielt, sowie mehrere Zellzyklusregulatoren und Stammzellmarker in humanen Hypophysenadenomen untersucht. Der Transkriptionsfaktor GLI1 steht an letzter Stelle des Hedgehogweges. Es konnte gezeigt werden, dass der Großteil der Hypophysenadenome GLI1 überexprimieren. Diese Expression war auch in Zusammenhang mit anderen untersuchten Regulationsfaktoren. Inhibierung von GLI1 in murinen Adenomzellen zeigte eine deutliche Reduktion der Zellviabilität als auch der Expression der beschriebenen Zielgene. Auf der anderen Seite zeigte eine Stimulierung des Hedgehogweges vermehrte Zellviabilität und Genexpression. Zusammenfassend weisen die vorliegenden Daten darauf hin, dass eine Aktivierung des Hedgehogweges auf dem Level von GLI1 Hypophysenadenomzellen einen deutlichen Vorteil des Überlebens einbringt und eventuell auch mit der Erhaltung von Tumor-initiierenden Zellen verbunden sein könnte.Pituitary adenomas are tumors originating from the anterior part of the hypophysis. They are slow growing, benign neoplasms that barely become infiltrative or aggressive. Nevertheless, due to either extensive expression of pituitary hormones or compression of adjacent structures they can cause significant morbidity and mortality in affected patients. Even with surgical removal, radiation therapy and specific medications, the relapse rate is about 50% within 10 years. Since the pathogenesis of pituitary adenomas is largely unknown, therapeutic options remain small. The identification of adult stem cells in the pituitary gland brought another aspect into the pituitary adenoma research field. Since stem-like cells seem to play an important role in the development and maintenance of cancer, the question now is whether some sort of stem cells are also involved in the pathogenesis of benign tumors like pituitary adenomas. First evidence of the existence of tumor-initiating stem cells in pituitary adenomas has been established and is now extensively studied. To provide another piece of evidence, this study focused on the stem cell pathway Hedgehog and several stem cell, proliferation and cell cycle markers including SOX2, TP53, SOD1, MKI67 and TLX. This study for the first time shows that transcription factor GLI1 is overexpressed in the majority of investigated human pituitary adenomas. Furthermore, GLI1 expression correlated with the expression of important cellular regulator genes. I could further show that inhibition of the Hedgehog pathway at the level of GLI1 could markedly reduce cell viability and target gene expression in mouse adenoma cells. Activation of the Hedgehog pathway caused the exact opposite effect. In conclusion, my findings indicate a so far unknown ligand-independent Hedgehog signalling pathway with GLI1 playing a major role in cell survival of pituitary adenomas possibly through the regulation of tumor-initiating cells.submitted by Katharina LampichlerAbweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des VerfassersMedizinische Universität Wien, Diss., 2018(VLID)296366