Investigation of the Elements of Innate Immune System in Atopic Dermatitis

Az atopiás dermatitis (AD) egy krónikus, nem fertőző, gyulladásos bőrbetegség, lefolyása hullámzó jellegű. A tünetek nagyobb gyakorisággal jelennek meg azoknál a gyermekeknél, ahol a családban korábban már előfordult AD. Kialakulásában azonban a genetikai háttér mellett nagyon fontos szerepe van a környezeti kockázati faktoroknak. A betegség patogenezise komplex, számos kutatás témájaként szerepel, de még mindig sok a tisztázatlan vagy ellentmondásos terület. Az AD patogenezisének 3 fő szereplője a bőr barrier károsodása, valamint az adaptív (szerzett) és az innate (veleszületett) immunválasz eltérései. Az AD kialakulására vonatkozóan alapvetően két hipotézis létezik, egy immunológiai (inside-out) és egy bőr barrier (outside-in) hipotézis. Az immunológiai elmélet szerint a betegség primer oka olyan immunológiai diszreguláció, mely a T sejtek egyensúly eltolódását eredményezi, emiatt bőrgyulladás és következményes bőr barrier károsodás alakul ki. Az outside-in teória szerint először barrier károsodás jön létre és ez vezet immunmediált gyulladáshoz. Az irodalmi adatok azt mutatják, hogy a két elmélet összefüggésben van egymással, nem létezik egyik a másik nélkül. Az is ismert, hogy az innate immunválasz elemei, leginkább a keratinociták jelenthetik a hidat a két elmélet között, mivel nem csupán a bőr fizikokémiai barrierjének építőelemei, hanem a bőr immunológiai barrierjének is. Amennyiben genetikai vagy szerzett okból károsodik a keratinociták fizikokémiai barrierben betöltött szerepe, ez immunológiai működésükben megnyilvánuló eltéréseket is eredményez. A veleszületett immunválasz más képviselői [dendritikus sejt (DC), invariáns natural killer T sejt (iNKT) stb,] is számos károsodást mutatnak AD-ben, mely eltérések részben okai, részben következményei a bőr fizikokémiai barrierjében mutatkozó károsodásoknak vagy a szerzett immunválaszban tapasztalt eltéréseknek és ez a 3 rendszer egymást erősítve egy olyan circulus vitiosust hoz létre, mely fenntartja az AD-ra jellemző súlyos bőrgyulladást. Saját kutatásaink során elsősorban a veleszületett immunválasz egyes sejtjeinek (keratinocita, DC, iNKT sejt) szerepét tanulmányoztuk AD-ben szenvedő betegekben. Dolgozatom első része az interleukin (IL)-16, mint lehetséges biomarker szerepének tanulmányozása során kapott eredményeinket foglalja össze, a második rész a vérből izolált DC-kel, míg a harmadik rész az iNKT sejtekkel végzett kutatásaink eredményeit mutatja be.Atopic dermatitis (AD) is a chronic, relapsing, non-contagious inflammatory skin disease. The prevalence of the symptoms of AD is higher in children with positive family history. Besides genetic backgrounds environmental factors also play an important role in the development of the disease. The pathogenesis of AD is complex; it is intensively studied topic, although there are many unclarified and controversial data in the literature in connection with the disease. The three main elements of the pathogenesis of AD are skin barrier disruption and the altered innate and adaptive immune responses. Two main hypotheses have been proposed to explain the development of AD, an immunological (inside-out) and a skin barrier (outside-in) hypothesis. According to immunological theory the primary reason of the disease is an immunological dysregulation results form an imbalance of T cells which leads to skin inflammation and consequential skin barrier distraction. According to outside-in theory first there is an impaired skin barrier which results in immune-mediated inflammation. Data from the literature show that these two hypotheses are connected, one does not exist without the other. It is also known, that the elements of innate immune system, mostly keratinocytes can make bridge between the two theories, since they are not just the building blocks of the physicochemical barrier of the skin, but also member of the skin immune system. When its role in physicochemical barrier is impaired because of genetical or acquired reasons, it results in alterations of their immunological role too. Other members of the innate immune system [dendritic cells (DC), invariant natural killer T cells (iNKT), etc.] are also disrupted in AD, which alteration are partly reasons, partly consequences of the damage of the physicochemical barrier of the skin or of the alteration of skin immune system, and these three system by strengthening each other develop a vicious circle, which maintains a severe skin inflammation characteristic in AD. In our study we investigated primarily the role of cells (kertinocytes, DCs, iNKT cells) from innate immune system in AD patients. The first part of my thesis concludes our results from the investigation of the role of interleukin (IL)-16 as a possible biomarker, second part shows the results of peripheral blood DCs experiments, and the third part displays the results of iNKT studies.d