Dogs used as a large animal model of obesity-related insulin resistance

As for ethical and other reasons, studies of the pathophysiological mechanisms of obesity and its association with insulin resistance (IR) cannot be performed in man, researchers have to use appropriate animal models. Although dogs fed on a high-fat diet seem to meet the requirements to study this human syndrome, the canine model has hardly been used. Our objective was to study the lipoprotein metabolism and reverse cholesterol transport in healthy dogs, then in dogs with insulin resistance. We also aimed to describe the plasmatic changes associated with insulin resistance, and quantify the expression of genes involved in this disorder, in insulin target tissues (visceral adipose tissue and skeletal muscle). In healthy dogs, apoB100 exclusively appears in VLDL, whose high production is associated with a high fractional catabolism (5-fold greater than that of human). LDL-apoB100 metabolism is similar in dogs and humans. Our results showed that the healthy dog does not exhibit any CETP activity in vivo, and that reverse cholesterol transport is very active, with substantial selective uptake of HDL esterified cholesterol. Consequently, among species with no CETP activity, dogs provide an adequate model to study changes in this selective cholesterol uptake. The anomalies observed in lipoprotein profiles produced by FPLC in IR obese dogs were identical to those seen in IR man. Insulin resistance is associated with a decreased production of LDL apo B100, due to a reduced production, despite the increased catabolism. Both transcription and plasmatic results confirmed those found in man (overexpression of leptin mRNA, underexpression of adiponectin, GLUT4, LPL, PPAR and UCP mRNAs). Therefore, dogs could provide a useful research model, particularly to elucidate the molecular mechanisms involved in the development of insulin resistance and dyslipidemia.Pour des raisons notamment éthiques, il n'est pas possible d'étudier chez l'homme les phénomènes physiopathologiques associés à l'évolution conjointe de l'obésité et de la baisse de sensibilité à l'insuline. L'établissement de modèles animaux reflétant la pathologie humaine paraît donc indispensable. Le chien soumis à un régime hyperlipidique semblait répondre aux critères de sélection d'un modèle adapté à l'étude de ce syndrome. Il n'avait cependant été que peu exploré. Le but de notre travail a été d'une part, d'étudier le métabolisme des lipoprotéines et le transport inverse du cholestérol chez le chien sain, puis chez le chien insulinorésistant (IR) et d'autre part, de caractériser l'évolution des modifications plasmatiques associées à l'insulinorésistance, puis de quantifier, au sein de certains tissus cibles de l'insuline (tissus adipeux viscéral et musculaire), l'expression de gènes impliqués dans ce désordre métabolique. Chez le chien sain, l'apo B100 (apolipoprotéine B100) apparaît exclusivement dans les VLDL dont la production élevée est associée à un catabolisme important, égal à 5 fois celui de l'homme. Ces lipoprotéines subissent une lipolyse partielle, formant les LDL qui contiennent donc aussi de l'apoB100. L'apoB100 des LDL a un métabolisme similaire à celui de l'homme. Le chien sain ne manifeste pas d'activité CETP (cholesterol ester tranfer protein) in vivo, mais présente un transport inverse du cholestérol très actif, notamment associé à une importante capture sélective du cholestérol estérifié des HDL. Le chien pourrait donc s'avérer le meilleur modèle pour l'étude de la modulation de cette voie de retour du cholestérol. Les profils lipidiques des lipoprotéines, obtenus par chromatographie FPLC chez le chien obèse IR, ont montré les mêmes perturbations que chez l'homme IR. La production d'apo B100 dans les VLDL est augmentée et la lipolyse diminuée. La concentration en apo B100 des LDL est diminuée, conséquence d'une production réduite et d'un catabolisme augmenté. Les résultats obtenus aux niveaux transcriptionnel et plasmatique sont également conformes aux observations effectuées chez l'homme (surexpression du gène de la leptine, sous-expression de celui de l'adiponectine, du GLUT4, de la lipoprotéine lipase, des PPAR et des UCP notamment). Sur les deux plans de l'étude, nos résultats confirment que le chien pourrait constituer un bon modèle d'étude, notamment pour l'élucidation des mécanismes moléculaires impliqués dans le développement de l'insulinorésistance et des dyslipidémies