Chromosomal aberrations of astrocytic tumors detected by comparative genomic hybridization (CGH) and their prognostic influence

Fortschritte in der molekulargenetischen Charakterisierung von Tumorerkrankungen haben in den letzten Jahren die klinische Praxis zunehmend beeinflusst. Das Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung von astrozytären Tumoren der WHO-Grade II bis IV und ihre Subtypisierung anhand der gefundenen chromosomalen Aberrationen. Ferner sollte der Einfluss der gefundenen Aberrationen auf klinische Parameter wie das Gesamtüberleben oder die rezidivfreie Zeit untersucht werden. Dazu wurden paraffinfixierte Proben von insgesamt 184 primären astrozytären Tumoren (28 low-grade Astrozytome, 6 low-grade Oligoastrozytome, 50 anaplastische Astrozytome, 4 anaplastische Oligoastrozytome, 96 Glioblastoma multiforme) mit der Comparativen Genomischen Hybridisierung (CGH) untersucht. Häufige Aberrationen in allen Malignitätsgruppen stellten chromosomale Zugewinne auf Chromosom 7 sowie Verluste von Chromosom 10 und 9p dar. High-grade Astrozytome zeigten ferner häufig Zugewinne von Chromosom 19 und 20 sowie Verluste von 13q, 14q und 15q. WHO-Grad-II-Astrozytome wiesen häufig Zugewinne auf Chromosom 8 sowie Verluste von Chromosom 4q und 6q auf. Eine kürzeres Gesamtüberleben zeigten high-grade Gliome mit Verlusten von Chromosom 10q und Zugewinnen auf 7p. In Glioblastomen verursachten zusätzlich Zugewinne auf 7q sowie Verluste von 14q, in anaplastischen Astrozytomen zusätzlich Verluste von 10p ein verringertes Gesamtüberleben. WHO-Grad-II-Astrozytome zeigten bei Verlusten von 3p ein schlechteres Gesamtüberleben. Chromosomale Aberrationen, die zu einem verlängerten Gesamtüberleben führten, waren Verluste von 1p und Zugewinne von 10p in WHO-Grad-III-Tumoren. Die rezidivfreie Zeit wurde in high-grade Gliomen durch Zugewinne auf 7p und Verluste von 10p verringert. Eine Verkürzung der rezidivfreien Zeit in Glioblastomen zeigten außerdem Tumoren mit Verlusten von 7q, 10q und 14q. In anaplastischen Astrozytomen führten Verluste von 1p und 19q sowie Zugewinne auf 8q und 10p, in WHO-Grad-II-Astrozytomen Verluste von Chromosom 6 zu einer verlängerten Zeit bis zum Rezidiv. Die Anfertigung onkogenetischer Baummodelle stellte verschiedene genetische Wege der Tumorgenese dar. Ein Cluster war gekennzeichnet durch einen Verlust von 6q, ein weiterer wurde initialisiert durch den Verlust von 13q, der dritte durch den Verlust von 9p. Der vierte Cluster wurde charakterisiert durch Zugewinne auf Chromosom 7 und Verluste von Chromosom 10, während der fünfte Cluster Zugewinne auf 8q sowie Verluste von 4q aufwies.Advances in molecular pathologic characterization of tumor diseases have increasingly influenced the clinical practice in recent years. The aim of this study was the analysis of astrocytic gliomas of WHO-grades II to IV and their typification by means of the found chromosomal aberrations. Furthermore we investigated the influence of the aberrations on clinical parameters like the overall survival and the relapse-free survival. To this end we performed comparative genomic hybridization (CGH) on 184 paraffin-embedded specimens of primary astrocytic tumors (28 low-grade astrocytomas, 6 low-grade oligoastrocytomas, 50 anaplastic astrocytomas, 4 anaplastic oligoastrocytomas, 96 glioblastoma multiforme). The most common aberrations in all grades of malignancy were gains of chromosome 7 and losses of chromosome 10 and 9p. Moreover, high-grade astrocytomas showed gains of chromosome 19 and 20 and losses of 13q, 14q and 15q. WHO-grade-II-astrocytomas often held gains of chromosome 8 and losses of chromosome 4q and 6q. A shorter overall survival was seen in high-grade gliomas with losses of chromosome 10q and gains of 7p. In glioblastomas gains of 7q and losses of 14q, in anaplastic astrocytoma losses of 10p furthermore caused a decreased overall survival. WHO-grade-II-astrocytomas only showed an inferior overall survival with losses of 3p. Chromosomal aberrations causing a longer overall survival were losses of 1p and gains of 10p in WHO-grade-III-tumors. The relapse-free survival was shortened in high-gliomas by gains of 7p and losses of 10p. A decrease of the relapse-free survival in glioblastomas was seen in tumors with gains of 7q and losses of 10q and 14q. In anaplastic astrocytomas losses of 1p and 19q as well as gains of 8q and 10p caused a prolonged relapse-free survival while losses of chromosome 6 did the same in astrocytomas of the WHO-grade II. The construction of oncogenetic tree models depicted different ways of tumorgenesis. One cluster was marked by a loss of chromosome arm 6q, another one by the loss of 13q, the third one by the loss of 9p. The fourth cluster was characterized by gains of chromosome 7 and losses of chromosome 10, whilst the fifth cluster showed gains of 8q and losses of 4q.2014-03-2