Moleculargenetic alterations in gliomas and meningiomas

GesamthabilitationsschriftGliome und Meningeome sind die häufigsten primären intrakraniellen Tumore. Während letztere oft heilbar sind, so gibt es keine befriedigende Therapie für Gliome. Erst ein Verständnis genetischer Ursachen der Tumore bietet die Möglichkeit einer differenzierteren Diagnostik und verbesserten Therapie. In den vorliegenden Studien wurde gezeigt, dass Hirntumore genetische Veränderungen aufweisen, die z.T. mit spez. klinischen Verläufen oder charakteristischer Morphe assoziiert sind. Ausgehend von diesen chromosomalen Veränderungen wurde versucht, spezifische molekulargenetische Veränderungen zu identifizieren. Dieses erforderte neuartige Methoden der genetischen Annotation. So konnten in Astrozytomen (AZ) Kandidatenregionen näher eingegrenzt werden. Es konnte gezeigt werden, dass in AZ häufig CDKN2A und CDKN2B deletiert sind und dass Zellinien eine weitgehend gleiche Häufigkeit dieser Mutationen (Mut) im Vergleich zum Primärtumor aufweisen. Es wurde eine deutlich niedrigere Mut-häufigkeit in PIK3CA nachgewiesen, als initiale Studien implizierten. Es wurde erstmalig ein Tumor dokumentiert, welcher sowohl eine PIK3CA als auch eine PTEN Mut aufwies. Die Analyse von Microarray- Expressionsdifferenzen zwischen Glioblastomen (GBM) und anaplastischen Oligodendrogliomen (OG) erlaubte eine bessere klinische Prädiktion, als es die Histologie ermöglichte. In GBM wurden LOH 9p und 10q als Prediktionsmarker für eine Temozolomid Therapie identifiziert. 19q spielt eine wichtige Rolle in der Pathogenese glialer Tumore. Die Identifikation des Tumorsuppressorgens auf 19q13.3 wurde zum einen durch die erste detaillierte Annotation der Kandidatenregion, zum anderen durch den Ausschluss eines parentalen Imprintings weiter geführt. Ein diagnostisch verwendbarer Polymorphismus in PLA2G4C wurde gefunden. Aktivierte Onkogene sind in OG mit Wahrscheinlichkeit anzunehmen. PDGFRA ist solch ein Kandidat, doch gelang kein Nachweis von Mut. Mut wurden jedoch in PIK3CA in anaplastischen OG in geringer Zahl gefunden. In der histologischen Diagnostik wird eine Vielzahl an Varianten von Meningeomen (MG) beschrieben. Es konnte gezeigt werden, dass die seltenen Varianten unterschiedliche Frequenzen an NF2 Mut aufweisen. Weiterhin wurde eine Bedeutung von DAL-1 für multiple MG ausgeschlossen.Gliomas and meningiomas are the most frequent primary intracranial tumors. In many cases the therapeutic options are limited. Understanding the genetic background of these tumors might help to improve diagnosis and therapy of these tumors. In the presented studies it was shown that these tumors exhibit certain genetic alterations that are linked to a specific clinical course or to a characteristic phenotype. Based on these chromosomal alterations different genetic mutations were analyzed. This approach was supported by newly available data of the human genome project that offered new option of chromosomal annotation. By this, certain astrocytomas (AC) candidate regions were narrow down in their size. It was demonstrated that there are frequent deletion of CDKN2A and CDKN2B in AC and that cell lines exhibit a similar mutation frequency than the primary tumor. The frequency of PIK3CA mutations was found to be much lower than initially reported in AC. Microarray-based expression differences between glioblastomas (GBM) and oligodendrogliomas (OG) allowed a better survival prediction than histology. LOH 9p and 10q was identified to be a marker for a better clinical outcome in temozolamide- treated GBM patients. Chromosomal alterations on 19q are important for AZ and OZ as well. The candidate region 19q13.3 was annotated with a high resolution and parental 19q imprinting was excluded to be a mechanism of 19q alterations for OZ. A polymorphism in PLA2G4C was observed that is helpful in genetic diagnosis. Presumably, there are activated oncogenes on OG. However, no mutations were seen in the candidate gene PDGFRA that was analyzed in detail. But a small number of OZ exhibited mutations in an other oncogene named PIK3CA. There are multiple different histological variants of meningiomas. The genetic background of these variants remains unclear in many instances. However, it was observed that different rare meningiomas variants demonstrate varying mutation frequencies in the NF2 tumor suppressor gene. Furthermore, it was found that DAL-1 is not important for multiple meningiomas