Modeling of regulatory networks in mammals and application of methods for their topological analysis and identification of key components

Die Modellierung und Analyse intrazellulärer Abläufe mit graphentheoretischen Werkzeugen hat das Verständnis über die Aufbauprinzipien regulatorischer Systeme in Lebewesen erheblich gefördert. Aufgrund der schwierigen Datenerhebung und größeren regulatorischen Vielfalt im Vergleich zu einfacheren Organismen ist dagegen über die Topologien der grundlegenden intrazellulären Mechanismen in Mehrzellern bisher kaum etwas bekannt.In dieser Arbeit werden die lebensnotwendigen Prozesse über die Regulation transkriptionsfaktorkodierender Gene, der Signalübertragung und des Metabolismus in höheren Eukaryoten systemweit untersucht. Hierfür werden experimentell gemessene, molekulare Interaktionen zwischen orthologen Genen beziehungsweise deren Produkten in den Spezies Mensch, Maus und Ratte zu Netzwerken zusammengeführt, die eine spezies- und zellübergreifende Sichtweise auf die intrazellulären Programme bieten. Bei der topologischen Analyse der Netzwerke werden ihre Eigenschaften bestimmt und die jeweiligen Alleinstellungsmerkmale herausgearbeitet. Es wird gezeigt, dass die modellierten Systeme strukturell von Zufallsgraphen abweichen und sich von den für regulatorische Netzwerke als generisch vorgeschlagenen Attributen zwar durch eine hohe Widerstandsfähigkeit gegenüber Störungen charakterisieren lassen, weder aber das Konzept der Skalenfreiheit noch die Ausnahmestellung überrepräsentierter topologischer Muster zutreffen. Während sich im Vergleich die Topologien von Signalübertragung und Metabolismus in Säugetieren als sehr ähnlich herausstellen, werden Besonderheiten in der Organisation der Transkriptionsregulation deutlich gemacht, die auf eine unterschiedliche Funktionsweise dieses Kreislaufs hinweisen.Mangels geeigneter Methoden zur Identifizierung von Schlüsselelementen in regulatorischen Netzwerken wird mit dem pairwise disconnectivity index in dieser Arbeit ein neues Verfahren für ihre topologische Analyse vorgestellt. Die Vorgehensweise des Ansatzes ist vergleichbar mit der von Knockoutexperimenten im Labor, bei der ein Gen ausgeschaltet und der sich daraus ergebene Effekt gemessen wird. Die Leistungsfähigkeit der Methode wird umfassend evaluiert und das Konzept auf die Bewertung topologischer Muster übertragen.Modeling and analysis of intracellular circuits with graph theoretical approaches has significantly improved the understanding of how regulatory systems are organized. However, only scarce information is at hand about the large-scale features of the basic intracellular mechanisms in mammals.In this work, the vital processes of the regulation of transcription factor coding genes, signal transduction and metabolism in higher eukaryotes are studied at a systemwide level. For this purpose, experimentally proven molecular interactions between orthologous genes or their products in human, mouse and rat are pooled into networks that give a perspective above a species and cell specific scale on these intracellular programs. Topological analysis discloses the characteristics of the networks and shows that they significantly differ from randomly built ones. Although the networks are robust against perturbations, other apparently generic attributes of regulatory systems like scale-freeness and the importance of motifs do not hold. In comparison, signal transduction and metabolism appear to be quite similar organized mechanisms, whereas the transcriptional network has several peculiarities that suggest a different functioning of this system.Due to the lack of proper methods for identifying key elements in regulatory networks a new method for their topological analysis, the pairwise disconnectivity index, has been developed in this work. The approach is quite similar to knockout experiments in a lab where a gene is being switched-off and the resulting effect is measured. The power of the method is tested comprehensively and the basic concept extended to the analysis of network patterns