Common network structure in the regulatory core of trait development

Genregulatorische Netzwerke (GRN) spielen eine wichtige Rolle bei der Kontrolle der Entwicklung und bei der stabilen Aufrechterhaltung von Merkmalen, z.B. Körperteilen, Organen, Geweben und Zelltypen. Kleine, wiederholt vorkommende Graphen, die Netzwerk-Motive genannt werden, sind in GRN im Vergleich zu randomisierten Netzwerken angereichert. Des weiteren lassen neuere Studien darauf schließen, dass die Topologie von Netzwerken für die Regulation von Merkmalen von Bedeutung sein könnte. Hier charakterisieren wir die globale und lokale Struktur von GRN von zwölf humanen Zelltypen und sechs Maus-Geweben. Wir vergleichen die Struktur dieser GRN und ihr Interaktionsrepertoire, und untersuchen ob Netzwerk-Motive zusammen mit merkmalsbestimmenden Regulatoren / Transkriptionsfaktoren (TF) vorkommen. Zu diesem Zweck haben wir eine neue Methode zur Rekonstruktion zelltypspezifischer und gewebsspezifischer GRN entwickelt, die auf wahrscheinlichkeitsbedingter Voraussage von TF Bindungsstellen in regulatorischen Regionen, Expressions-Screens (RNA-seq) und Daten basiert, die die Besetzung von Bindungsstellen durch DNA-bindende Proteine beschreiben (DNaseI-seq / DNaseI footprinting). Die Integration verschiedener Daten-Typen ermöglicht es uns, falsch-positive Voraussagen zu gering zu halten und das aktive Sub-Netzwerk eines bestimmten Merkmal zu identifizieren. Unsere Ergebnisse zeigen, dass spezifische Netzwerk-Motive, darunter besonders der Feed-forward Loop, eine Funktion bei der Regulation von Merkmalen haben könnte. Außerdem zeigen wir, dass das Interaktionsrepertoire von GRN zur funktionellen Klassifikation von verwandten GRN herangezogen werden kann. Unsere Studie zeigt weiters Gebiete auf, die von methodischen Verfeinerungen und einheitlichen Standards profitieren würden, darunter TF Bindungsstellen-Modellierung und DNaseI footprinting Algorithmen. Die von uns entwickelte Methode wird außerdem für Folgestudien, beispielsweise die dynamische Modellierung der Merkmalsregulation in gesunden und in Krankheitsstadien, von Nutzen sein.Gene regulatory networks (GRN) play an important role in controlling the development and maintenance of traits such as body parts, organs, tissues or cell types. Small recurring sub-graphs, so-called network motifs, have been found in GRN at higher frequencies than in random networks, suggesting they could implement biologically relevant functions. Additionally, recent studies have implicated that network topology may be involved in the regulation of traits. Based on these findings, we investigate whether specific topological patterns can be associated with trait regulation. We characterize the global and local structure of twelve human cell type-specific GRN and six mouse tissue-specific GRN. We also compare their structure and interaction repertoire and examine if network motifs co-occur with trait-determining regulators / transcription factors (TFs). For this purpose we have developed a new method to reconstruct cell type- and tissue-specific GRN from predicted TF binding sites in regulatory regions, expression screens (from RNA-seq) and binding motif occupancy profiles (from DNaseI-seq / DNaseI footprinting). By integrating prediction with different data types, we limit false-positive binding site discovery and identify the core active sub-network of each particular trait. Our results propose that certain network motifs, especially the feed-forward loop could be functional in trait regulation. Furthermore, we show that the interaction repertoire can be used to classify GRN with related functions. Our study also highlights areas that would benefit from methodical improvement and standards such as TF binding site models and DNaseI footprinting algorithms. Finally, the network reconstruction method we developed will be of use for many future studies, including dynamical modeling of trait-specific regulation in health and disease