Induction of myocardial ER-stress by biomechanical load and neurohumoral stimulation.

Myokardiale Hypertrophie ist ein wichtiger Anpassungsmechanismus auf viele physiologische und pathologische Stimuli. Sie kann sich zu einer pathologischen Hypertrophie entwickeln, die häufig zu Herzversagen führt. Hypertrophie ist mit einer gesteigerten Proteinsynthese, darunter viele Membranproteine verbunden. Diese Proteine werden im Endoplasmatischen Retikulum (ER) gefaltet und auf ihr Qualität kontrolliert. Wenn die Kapazität des ER zur Proteinfaltung und -qualitätskontrolle überstiegen wird, wird eine Stressreaktion zur Anpassung gestartet. Anhaltender ER-Stress führt zu Zellapoptose. Wir untersuchten die Expression von ER-Chaperonen 78kDa-glucose-regulated-protein (Grp78) und Calreticulin (CRT) in den rechten (RV) und linken (LV) Ventrikeln von Monocrotaline-behandelten Ratten und rechtsventrikulären Muskelstreifen, die verschiedenen Lastbedingungen und pharmakologischen Interventionen ausgesetzt wurden. Expression wurde durch Realtime-PCR ermittelt. Wir konnten zeigen, dass eine gesteigerte Vor- und Nachlast, nicht aber alleinige Steigerung der Vorlast zu myokardialem ER-Stress führt. Dies gilt ebenso für eine humorale Stimulation mit Angiotensin II. ER-Stress ist ein Mediator für apoptotischen Zelltod in hypertrophierendem Myokard (Okada et al. 2004, Circulation 110, 750). Daher könnte ER-Stress an der Entwicklung einer pathologischen Herzhypertrophie beteiligt sein.Myocardial hypertrophy is an important adaptive response to various physiological and pathological stimuli. It can progress to maladaptive hypertrophy and finally heart failure. It is associated with an increase in protein synthesis, including several integral membrane proteins. These proteins undergo folding and quality control in the endoplasmatic reticulum (ER). When the folding capacity of the ER is overwhelmed it triggers a stress reaction for compensation. Prolonged ER-stress leads to apoptosis. We investigated the expression of the ER-resident chaperone proteins 78kDa-glucose-regulated-protein (Grp78) and Calreticulin (CRT) in the right (RV) and left (LV) ventricels of monocrotaline treated rats and in right ventricular papillary muscle strips from rabbits exposed to different mechanical loading conditions for 6h. Expression leves were assesed by realtime-PCR. We show that increased biomechanical pre- and afterload but not preload alone for 6h as well as humoral stimulation with Angiotensin II genenerates myocardial ER-Stress. ER-Stress is known to be a mediator of apoptotic cell death in hypertrophied myocardium (Okada et al. 2004, Circulation 110, 750). Therefore, ER-Stress could be important for the development of maladaptive cardiac hypertrophy