Die cyp1a1ren-2 transgene Ratte im Hochfeld-MRT: Etablierung eines Tiermodells zur Untersuchung der Folgen arterieller Hypertonie und myokardialer Hypertrophie

Tod kardiovaskulärer Ursache ist laut Statistiken der WHO zum Zeitpunkt dieser Arbeit wie auch in den Jahren zuvor die Haupttodesursache weltweit. Hypertension und konsekutive myokardiale Hypertrophie sind jeweils unabhängige Risikofaktoren für kardiovaskuläre Mortalität. Im Umkehrschluss geht eine Reduktion myokardialer Hypertrophie mit einer verbesserten kardialen Leistungsfähigkeit und gesteigerten Überlebensraten einher. In dieser Arbeit vorangegangenen Studien ergaben sich erste Hinweise, dass bestimmte Arzneistoffe unabhängig von deren Wirkung auf den Blutdruck eine Regression myokardialer Hypertrophie erreichen können. Die vorliegenden Studien zeigten jedoch Schwächen in ihren Designs, insbesondere durch die Wahl der jeweils genutzten Hypertrophiemodelle. Zur Untersuchung Blutdruck-unabhängiger Effekte auf die myokardiale Hypertrophie ist die Wahl des Hypertrophiemodells jedoch entscheidend. In der vorliegenden Arbeit konnte mit der cyp1a1ren-2 transgenen Ratte ein Phänotyp von hohen Proreninspiegeln mit Bluthochdruck und kardialer Hypertrophie in vollständig reversibler Weise induziert werden. Mit der gewählten Dosis von 0,167 % des zur Induktion des Transgens notwendigen sekundären Pflanzenstoffs Indol-3-Carbinol über eine Gabedauer von vier Wochen war es möglich, eine konzentrische Hypertrophie des linken Ventrikels mittels der MRT-Bildgebung dokumentiert zu induzieren. Die Hypertrophie wie auch die Hypertonie waren nach Ablauf der vierwöchigen Substitutionsdauer im Verlauf der folgenden Wochen der Untersuchung vollkommen reversibel. Im Gegensatz zu vorhergehenden Studien mit höheren Dosen von I3C ergab sich kein Hinweis auf einen bleibenden Endorganschaden, insbesondere war die kardiale Funktion unbeeinträchtigt. Ferner gestattet die in vivo-Bildgebung mit den Versuchstieren Langzeitstudien über eine ausgedehnte Dauer, bei der im Gegensatz zu Versuchen ohne Bildgebungsverfahren keine Ergebnisse jeweils durch Sektion der Tiere erhoben werden müssen. Durch das bildgebende Verfahren wird demnach die Anzahl der notwendigen Versuchstiere erheblich reduziert. Zudem wird durch den Verzicht auf invasive Maßnahmen bei den hinsichtlich der Hypertrophie im MRT untersuchten Tiere ein proinflammatorischer und konsekutiv potentiell die Untersuchungsergebnisse verfälschender Einfluss vermieden. Im Rahmen dieser Arbeit konnte außerdem eine Zeitfenster isoliert werden, in dem sich das Potential für weitergehende Studien von Arzneistoffen hinsichtlich derer etwaigen Blutdruck-unabhängigen antihypertrophen Wirkung auf das Myokard ergibt.According to the statistics of the WHO cardiovascular diseases are the number one cause of death globally. Hypertension and consecutive myocardial hypertrophy are independent risk factors for death due to cardiovascular diseases. Reduction of myocardial hypertrophy causes better cardial performance and enhanced rates of survival. Former studies of several drugs showed first signs of blood pressure independent effects on regression of myocardial mass. But the validity of these studies was limited. With the present study we were able to combine the animal model of the cyp1a1ren-2 transgenic rat as a model of dose dependent arterial hypertension with the possibilities of non invasive data acquisition of a high field mri in a long term study. With the chosen dose of 0,167 % of the inductor indole-3-carbinol over a period of four weeks it was possible to induce a mri documented concentric left ventricular hypertrophy. Hypertrophy and hypertension were completely regressive after several weeks of absence of the inductor. Following there were no signs of a persistent end organ damage as shown in other studies with higher doses of I3C. Furthermore with this design it is possible to perform long term studies with a much lower number of experimental animals due to the lack of sections of the animals. In addition the absence of an invasive method reduces the risk of a result influencing inflammation. And besides it was possible to isolate a time frame, which offers potential to evaluate the blood pressure independent effects of drugs on regression of left ventricular hypertrophy