Nanoparticles and stem cells for drug delivery to the brain

Afgifte van medicijnen in de hersenen kan mogelijk worden verbeterd door ze te verpakken in nanodeeltjes die zijn voorzien van speciale moleculen waarmee ze in verhoogde mate door de hersenen kunnen worden opgenomen. Een alternatief is het gebruik van neurale stamcellen die genetisch zijn gemanipuleerd om medicijnen aan te maken. Het werk dat beschreven wordt in dit proefschrift richt zich op de ontwikkeling van dergelijke nieuwe systemen voor medicijnafgifte in de hersenen. Ook zijn technieken ontwikkelt om hun opname zichtbaar te maken, o.a. in celkweken (in vitro) en in proefdieren (in vivo). Na een inleidend hoofdstuk, waarin een overzicht wordt gegeven van detectie technologieën en de bijbehorende labeling van de afgiftesystemen, laten we zien dat migratie van radio-actief gelabelde neurale stamcellen (NSCs) zichtbaar kan worden gemaakt door middel van PET en SPECT. MRI is een geschikte methode om NSCs, gelabeld met ijzeroxide nanodeeltjes, voor langere tijd te volgen. Naast dat NSCs de bloed-hersen barrière passeren, laten we zien dat nanodeeltjes die gemaakt worden van de celmembranen van NSCs hun affiniteit voor de hersenen behouden. Aangezien medicijnen kunnen worden ingesloten in deze NSC nanodeeltjes, zijn ze veelbelovend voor medicijnafgifte in de hersenen. Ook polymersomen, met op hun oppervlak een door ons ontdekt peptide dat bindt aan GM1 (een ganglioside dat op de cellen voorkomt die de bloed-hersen barriere vormen), worden efficiënt getransporteerd en accumuleren in het hersenweefsel. Dit werk vormt een solide basis voor de verdere optimalisering van ‘natuurlijke’ NSC nanodeeltjes en ‘synthetische’ GM1-getargete polymersomen voor medicijnafgifte in de hersenen. To improve the efficiency of drug delivery to the brain two promising strategies have been proposed: the incorporation of drugs into targeted nanoparticles, and the use of stem cells engineered to produce pharmaceuticals. The work described in this thesis focuses on the development of such novel brain drug delivery devices, and their visualization in vitro and in vivo. In an introductory chapter, an overview is presented of current detection technology and recent developments in the labeling of delivery devices, which is followed in the next chapters by their experimental implementation. We show that the migration of C17.2 neural stem cells (NSCs) can be efficiently followed in a rat tumor inflammation model after their radioactive labeling with tracers for PET and SPECT. Prolonged tracking of stem cells was shown to be possible using MRI of NSCs that were stably labeled with iron oxide nanoparticles. Next to the ability of neural stem cells to cross the blood-brain barrier, we demonstrate that nanoparticles prepared from C17.2 NSC plasma membranes maintain a brain targeting potential. Since drugs can be accommodated within these membrane-based nanoparticles they show promise for the delivery of drugs to the brain. We also demonstrate that artificially prepared nanodevices, consisting of polymersomes tagged with our novel GM1 (ganglioside)-targeting peptide, are efficiently translocated across the blood-brain barrier in vitro and accumulate in brain parenchyma in vivo, following intravenous administration in mice. The work provides a solid basis for further optimizing stem cell-derived nanoparticles and GM1-targeted polymersomes as efficient drug delivery devices for the brain.