Myogenic constriction in renal failure : cause and therapy

In bloeddruk regulerende vaten, de zogenaamde weerstandsvaten, wordt myogene constrictie geactiveerd door verhoogde transmurale druk. De verhoogde transmurale druk zorgt voor contractie van het arteriële gladde spierweefsel, met vernauwing van het lumen en daardoor verminderde bloeddoorstroming naar de organen als gevolg. Myogene constrictie is een belangrijk autoregulatoir mechanisme van vaten: het draagt bij aan een constante doorbloeding van organen, ondanks variaties in systemische bloeddruk. In de nier is een toename van de intraglomerulaire druk een belangrijke factor in de ontwikkeling van nierschade. Vele factoren dragen bij aan de verslechtering van myogene constrictie, zoals hypertensie en diabetes mellitus. Ook de myogene constrictie in perifere arteriën verslechtert door nierfalen. Onze belangrijkste waarnemingen waren: hogere myogene constrictie van renale preglomerulaire vaten, is geassocieerd met een verminderde kwetsbaarheid voor nierschade in drie ratmodellen van chronische nierziekten: de 5/6 nefrectomie; de diabetische Zucker Diabetic Fatty rat; en een genetisch model voor hypertensie en nierschade: de Fawn Hooded rat. Verder hebben we in deze modellen de myogene constrictie onderzocht in mesenterische vaten, als maat voor de perifere vasculaire autoregulatie. Hierin lieten we zien dat de ontwikkeling van hypertensie, maar niet die van chronische nierziekten, geassocieerd is met verminderde myogene constrictie in deze arteriën. Tenslotte hebben we laten zien dat verschillende behandelingen myogene constrictie in zowel renale als perifere vaten van ratten met chronische nierziekten kan verbeteren. De studies tonen aan dat een goede werking van de vasculaire gladde spiercontractie in kleine nierslagaders cruciaal is in het beperken van nierschade en de progressie van nierziekte. In resistance arteries, myogenic constriction (MC) is activated by elevated transmural pressure, which causes contraction of arterial smooth muscle leading to reduction of vessel lumen thereby reducing blood flow in target organs. Myogenic constriction, as a vascular autoregulatory mechanism, helps to maintain stable blood flow over a wide systemic pressure range. Failure of MC in preglomerular arteries causes increased glomerular pressure resulting in chronic kidney disease (CKD). Many factors may contribute to impairment of MC e.g. hypertension or diabetes mellitus. Peripheral arteries MC is however, affected as well. Our key observations were: Higher MC of preglomerular vessels is associated with lower vulnerability of kidneys to damage in several rat models: reduced renal mass/hypertension – 5/6Nx, type 2 diabetes mellitus – ZDF rat, and in ageing induced hypertension with predisposition to kidney damage – FH rat. Furthermore, we examined MC of mesenteric artery, as a representative of the peripheral vasculature, in these models and demonstrate that development of hypertension - but not CKD - is associated with decreased MC in this artery. Than we identifyed in vivo glomerular vascular contractility to Angiotensin II can predict individual susceptibility to CKD in the adriamycine model and in 5/6Nx model. Finally we showed that several types of treatment improve MC in both the renal and peripheral vascular bed of rats with CKD with and without hypertension. The studies presented in this thesis therefore demonstrate that the patency of vascular smooth muscle contraction in small renal arteries is pivotal in limiting renal damage and limiting progression of renal disease.