Antitumor potential of new steroidal hydrazone derivatives

Kako maligne ćelije vremenom mutiraju i postaju rezistentne na postojeće lekove postoji stalna potreba za novim antitumorskim lekovima. Steroidni molekuli igraju vrlo važne uloge u biološkim sistemima. Usled hidrofobnosti nesmetano prolaze kroz ćelijske membrane pa su pogodan polazni materijal za dizajn novih lekova. Trasformacijama krutog tetracikličnog steroidnog skeleta nastaju biološki aktivni molekuli sa novim fiziološkim funkcijama. Sa druge strane, hidrazoni sadrže heteroatome i smatraju se značajnim intermedijerima pri sintezi heterocikličnih jedinjenja. Stoga je sintetisano i okarakterisano pedeset novih derivata steroidnih hidrazona, a zatim je određena njihova citotoksičnost i ispitani su mehanizmi citotoksičnog delovanja. Prema testiranim malignim ćelijskim linijama (HeLa, K562, MDA-MB-361, MDA-MB-453, LS174, A549), naročito prema HeLa ćelijama adenokarcinoma cerviksa i prema K562 ćelijama hronične mijeloidne leukemije, nova jedinjenja su ispoljila selektivnu citotoksičnost zavisnu od koncentracije na mikrogramskoj skali, u mnogim slučajevima bolju od hemioterapeutika cisplatina. Nasuprot tome, pokazala su vrlo slabu citotoksičnost na humane PBMC, što se ogleda u koeficijentima selektivnosti daleko višim od vrednosti 2,5. Morfološkom analizom HeLa ćelija tretiranih novim derivatima utvrđeno je njihovo pro-apoptotsko dejstvo što je potvrđeno rezultatima protočne citometrije. Određivanjem ciljnih kaspaza ustanovljeno je da do apoptoze dolazi posredstvom kaspaze-3, -8 i -9. Svi ispitivani derivati su pokazali sposobnost da inhibiraju angiogenezu ćelija EA.hy926 in vitro. Testirani tiazolidin-4-oni nisu prouzrokovali značajne promene u nivoima ekspresije gena MMP2, MMP9 i VEGFA u tretiranim HeLa ćelijama. Rezultati sprovedenih in vitro istraživanja mogu da ukažu na značajan antitumorski potencijal što ova jedinjenja ubraja u potencijalne kandidate za in vivo ispitivanja