Efecto estrogénico en útero de rata prepúber y estudio toxicológico en ratas adultas de una planta medicinal chilena

Memoria para optar al Título Profesional de Químico FarmacéuticoLos estrógenos ejercen diversas acciones biológicas que incluyen proliferación y diferenciación de un gran número de células. Las actividades biológicas de los estrógenos son mediadas a través de dos receptores estrogénicos (RE) distintos, REα y REβ, los que son miembros de una superfamilia de receptores nucleares. El mecanismo de acción de los estrógenos involucra su unión al RE seguido de la dimerización de éste y unión a elementos de respuesta a estrógenos (EREs) ubicados en los promotores de los genes blanco. Los dos RE exhiben distintos patrones de distribución en los tejidos y tienen la capacidad de unirse a diferentes ligandos con diversas propiedades de transactivación. Estas diferencias pueden contribuir a la acción selectiva de los agonistas y antagonistas de RE en diferentes tejidos. Los RE pueden ser blancos farmacéuticos para mejorar la terapia de reemplazo hormonal (TRH) en mujeres post-menopáusicas y para nuevas drogas de quimioterapia en cánceres hormono-dependientes. La TRH puede restaurar los niveles de estrógeno pero incrementa en la mujer los riegos de enfermedades cardiovasculares, demencia y cáncer de mamas. Algunos estudios señalan que el REα está involucrado en la proliferación de células en cáncer de mamas, mientras que se ha demostrado que el REβ actúa en la supresión de tumores. Entre los compuestos que pueden unirse a los RE, se encuentran los moduladores selectivos de RE (SERMs) que tiene la habilidad de actuar como agonistas o antagonistas dependiendo del contexto celular o la isoforma de RE involucrado. Algunos SERMs como raloxifeno y tamoxifeno son usados en clínica para el tratamiento de osteoporosis y cáncer de mamas estrógeno dependiente. Los fitoestrógenos (FE) son compuestos derivados de plantas que pueden imitar o modular la acción que producen los estrógenos endógenos por unión a los RE. Estos grupos de compuestos incluyen flavonoides, cumestanos y lignanos. Las características estructurales de los FE permiten su unión a RE y pueden exhibir actividad estrogénica o antiestrogénica. La mayor parte de los FE usados en TRH activa ambos sub-tipos de RE. Los FE presentan distinta afinidad por las diferentes isoformas de los RE, por lo que podríamos obtener de ellos las respuestas beneficiosas deseables y evitar las de riesgo. La búsqueda de nuevos principios activos o de compuestos con actividad estrogénica que sean inocuos para el ser humano representa una buena estrategia para contribuir a la TRHEstrogens have diverse biological actions including proliferation and differentiation of a number of cells. Biological activities of estrogen are mediated through two distinct and functional estrogen receptors (ER), ER-α and ER-β, which are members of a large superfamily of nuclear receptors. The mechanism of ER action involves estrogen binding intracellular ERs followed by dimerization of receptor and binding to specific estrogen response elements (EREs) located in the promoters of target genes. Two ERs exhibit distinct tissue distribution patterns, different ligand-binding ability and trans-activational properties. This difference could contribute to the selective action of ER agonists and antagonists in different tissues. ER has been a pharmaceutical target for hormonal therapy (HT) in menopausal women and for chemotherapeutic drugs against reproductive cancers. HT can restore estrogen levels but increases the women´s risk of heart disease, dementia and breast cancer. ER-α has been known to cause proliferation of breast cancer cells, while ER-β has been demonstrated to be a tumor suppressor. Among the compounds that can bind to ERs, selective ER modulators (SERMs) have the ability to act as agonists or antagonists depending on the cellular context and ER isoforms involved. The well known SERMs, raloxifene and tamoxifen are used clinically in the treatment of osteoporosis and estrogen dependent breast cancer. Phytoestrogens are plant derived compounds that can mimic or modulate the actions of endogenously produced estrogens by binding to ERs. These groups of compounds include flavonoids, stilbenes and lignans. The structural features of them confer ability to bind ERs and can exert estrogenic or anti-estrogenic activity. Most of the phytoestrogens used in HT activate both subtypes of ERs. Phytoestrogens that selectively activate ER-α or ER-β might exert some of the beneficial effects, avoiding the adverse side effects. The search for new active compounds with estrogenic activity that are safe for humans is a good strategy to contribute to HR