Preparo de compostos de inclusão de hidroclorotiazida, pioglitazona e claritromicina em ciclodextrinas por diferentes técnicas: caracterização e estudos biológicos

Exportado OPUSMade available in DSpace on 2019-08-11T15:27:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 tese___maria_arlete_silva_pires___outubro_2011.pdf: 5750926 bytes, checksum: 32f5bf59b460686aed5947f8e2e0a18c (MD5) Previous issue date: 17Medicamento é um produto farmacêutico com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico. É imprescindível que o mesmo seja seguro e eficaz, tornando-se necessário o conhecimento de suas características físico-químicas. Dentre estas características, a velocidade de dissolução é uma fase limitante na velocidade de absorção do fármaco. Atualmente, cerca de 33% dos medicamentos comercializados apresentam problemas de dissolução. A indústria farmacêutica utiliza estratégias para aumentar a solubilidade dos fármacos e, consequentemente, sua taxa de dissolução e biodisponibilidade. Uma das estratégias é o uso das ciclodextrinas, que constituem uma classe de excipientes farmacêuticos viáveis econômica e tecnicamente. Este trabalho objetivou a obtenção de compostos de inclusão por diferentes técnicas para hidroclorotiazida (HTZ), cloridrato de pioglitazona (PIO) e claritromicina (CLA), com a finalidade de aumentar a solubilidade e, consequentemente, a biodisponibilidade desses farmacos. Os compostos de inclusão foram caracterizados por análise térmica, espectroscopia de absorção na região de infravermelho, difração de raios ¿X em pó, microscopia eletrônica de varredura, análise de tamanho de partícula, estudos de dissolução, ressonância magnética nuclear e avaliados quanto às atividades antimicrobiana in vitro (CLA:ßCD) e diurética (HTZ:ßCD) em modelos experimentais in vivo. Os resultados obtidos para os compostos de inclusão preparados com os três fármacos permitiram confirmar e determinar as interações hóspede-hospedeiro. HTZ formou compostos de inclusão com a ßCD na proporção molar 1:1, e os resultados obtidos mostraram que o método de atomização por leito fluidizado foi promissor. Os resultados in vivo de atividade diurética demonstraram maior atividade para o composto de inclusão quando comparado ao fármaco livre. Esse resultado foi suportado pelos resultados de dissolução intrínseca, uma vez que os compostos apresentaram maior solubilidade frente ao fármaco livre. PIO formou compostos de inclusão na proporção molar de 1:1 com ß-ciclodextrina e com HPß-ciclodextrina. Os mesmos apresentaram solubilidade muito superior à da PIO livre. O aumento da solubilidade pode ser atribuído ao fenômeno de inclusão e também ao processo de amorfização promovido pela técnica de spray drying. CLA formou compostos proporção molar de 1:1 e 1:4 e os resultados de análise térmica demonstraram que a técnica de liofilização foi mais efetiva. Porém os estudos de dissolução em tampão mostraram perfis de solubilidade muito semelhante para os compostos obtidos, independente da técnica utilizada. Os resultados de atividade antimicrobiana in vitro frente a Staphylococcus aureus mostraram um aumento significativo da atividade antimicrobiana da claritromicina incluída quando comparada ao fármaco livre. Portanto, as ciclodextrinas tiveram um papel fundamental no aumento da solubilidade dos fármacos como também da melhoria da atividade diurética e antimicrobiana de HTZ e CLA, respectivamente.Medicine is a pharmaceutical product with prophylactic, curative, palliative or diagnostic purposes. It is necessary to know its physical and chemical characteristics in order to establish its self-assurance and effectiveness. Among these characteristics, the dissolutionrate is a limiting step for the drug absorption. Currently, about 33% of marketed drugs have problems of dissolution. The pharmaceutical industry uses strategies to increase the solubility of drugs and hence its rate of dissolution and bioavailability. One strategy is the useof cyclodextrins, a class of pharmaceutical excipients that is economically and technically viable. This study aimed to obtain inclusion compounds with different techniques for the hydrochlorothiazide (HTZ), pioglitazone hydrochloride (PIO) and clarithromycin (CLA) in order to increase the solubility and the bioavailability of these drugs. The inclusioncompounds were characterized by thermal analysis, infrared spectroscopy, X-ray diffraction powder, scanning electron microscopy, particle size analysis, dissolution studies, nuclear magnetic resonance and were evaluated for in vitro antimicrobial activity (CLA:CD) and invivo diuretic activity (HTZ:CD). The results obtained for the prepared inclusion compounds with the three drugs confirmed and determined host-guest interactions. HTZ formed inclusion compounds with CD in a 1:1 molar ratio, and the results showed that the method of fluidbed by atomization was promising. Results in vivo of diuretic activity showed greater activity for the inclusion compound when compared to free drug. This result was supported by the results of intrinsic dissolution, since the compounds showed greater solubility whencompared with the free drug. PIO formed inclusion compounds in the molar ratio of 1:1 with -cyclodextrin and HP-cyclodextrin. They had much higher solubility than PIO free. Increased solubility can be attributed to the inclusion phenomena and also to the process ofamorphization promoted by spray drying technique. CLA formed a compound in molar ratio of 1:1 and 1:4 and the results of thermal analysis showed that the freeze-drying technique was more effective. However the dissolution studies in buffer showed very similar solubilityprofiles for the compounds obtained, regardless of the technique used. In vitro results of antimicrobial activity against Staphylococcus aureus showed a significant increase in antimicrobial activity of included clarithromycin included when compared with free drug.Therefore, cyclodextrins play a key role on the increasing of the solubility of drugs as well as on the improving of the diuretic and antimicrobial activities of HTZ and CLA, respectively