Identificação de polimorfismos em genes de reparo de DNA e de detoxificação como possíveis marcadores de susceptibilidade ao câncer de mama

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Programa de Pós-graduação em Biotecnologia, Florianópolis, 2009Câncer é um termo genérico utilizado para um grupo de doenças que pode afetar várias partes do corpo e caracteriza-se pela proliferação celular anormal que tende a ser agressiva determinando a formação de tumores. O câncer de mama é o segundo tipo de câncer mais freqüente no mundo e o mais comum entre as mulheres. A cada ano, 22% dos novos casos de câncer em mulheres são de mama, apresentando altas taxas de mortalidade. Alguns processos biológicos, como o controle do ciclo celular, a apoptose, os processos de reparo de DNA lesado, vias metabólicas hormonais e de xenobióticos, estão intimamente ligados ao desenvolvimento de vários tipos de câncer, incluindo o câncer de mama. Genes que codificam proteínas e enzimas importantes para essas rotas podem conter mutações ou polimorfismos que podem contribuir para o desenvolvimento do câncer de mama. Esse trabalho procurou identificar possíveis marcadores genéticos de susceptibilidade ao câncer de mama através da análise de polimorfismos em genes de reparo de DNA e detoxificação em 162 mulheres diagnosticadas com câncer de mama e em 148 mulheres não afetadas pela doença e sem histórico familial da mesma, provenientes do Estado de Santa Catarina, Brasil, em um estudo caso-controle. Os polimorfismos tipo SNP (single nucleotide polymorphism) Arg194Trp e Arg399Gln do gene XRCC1, Val-9Ala do gene MnSOD e Val158Met do gene COMT foram identificados pela técnica de PCR-RFLP com eletroforese em gel de agarose e poliacrilamida. As freqüências alélicas e genotípicas foram calculadas e submetidas ao teste ?2 para verificar se estavam de acordo com o equilíbrio de Hardy-Weinberg (EHW). A associação de determinados alelos, genótipos e dados clínicos e epidemiológicos (idade da menarca, idade da menopausa, nuliparidade, idade da primeira gestação, amamentação, utilização de anticoncepcional, índice de massa corpórea e tabagismo) com a susceptibilidade ao câncer de mama foi verificada através do teste odds ratio (OR), com Intervalo de Confiança (IC) de 95% e p=0,05 como o limite de significância. Através de regressão logística multivariada foram propostas combinações de dados genéticos, epidemiológicos e clínicos além de modelos de interação entre essas variáveis e o câncer de mama. Com exceção da freqüência genotípica de MnSOD Val-9Ala para casos, todas as freqüências genotípicas se encontram em EHW. As freqüências dos alelos polimórficos encontradas em casos e controles respectivamente foram: 0,378 e 0,328 (A) para Arg194Trp; 0,079 e 0,089 (T) para Arg399Gln; 0,521 e 0,463 (A) para Val158Met; 0,474 e 0,451 (C) para Val-9Ala. Não foi constatada qualquer associação estatisticamente significativa entre os SNPs analisados de forma individual e o câncer de mama. Foram encontradas associações positivas (risco) estatisticamente significativa para a combinação dos SNPs XRCC1 Arg399Gln e COMT Val158Met (OR=3,909; IC95% 1,078-14,176; Wald=4,302; p=0,038) e também de MnSOD Val-9Ala e COMT Val158Met (OR=2,129; IC95% 1,049-4,323; Wald=4,375; p=0,036) com o câncer de mama. Foi observada ausência de associação dos fatores epidemiológicos e clínicos analisados isoladamente bem como da combinação destes com os SNPs e o câncer de mama. Apesar de ter-se identificado um modelo de interação que melhor representou a interação entre as características genéticas, clínicas e epidemiológicas e o câncer de mama, não há como afirmar com absoluta segurança que este modelo possa ser associado ao aumento do risco de câncer de mama