Desenvolvimento da técnica de Voxels ponderados para lateralização da memória por ressonância magnética funcional

Introdução A memória é uma das funções corticais superiores mais complexas e é fundamental para o funcionamento normal do ser humano, sendo o hipocampo uma área que tem sido consistentemente indicada como crítica para a codificação de novas memórias. A memória pode ser subdividida em declarativas (que podem ser reproduzidas verbalmente) e não declarativas (ou procedurais). As memórias declarativas podem ainda ser subdivididas em episódicas (relacionadas a um evento bem definido no tempo) e semânticas (com pobre identificação temporal). A lateralização da memória declarativa pode ser útil para o planejamento cirúrgico relacionado à epilepsia do lobo temporal medial (LTM), já que a ressecção de um dos LTMs pode completamente livrar determinados tipos de pacientes de crises epilépticas. Atualmente, o método de eleição para determinar reserva funcional de memória nos LTMs tem sido o teste do amobarbital sódico (TAS). Mais recentemente, no entanto, a ressonância magnética funcional (RMF) tem sido proposta como um método alternativo para esse fim. A maioria dos estudos de RMF tem calculado índices de lateralização (IL) de memória no LTM utilizando apenas voxels acima de determinado limiar estatístico arbitrário. Nesta tese, nós hipotetizamos que ILs por RMF poderiam ser confiavelmente extraídos de distribuições inteiras de voxels, compreendendo todos os valores positivos de T, onde a contribuição de cada voxel para o cálculo do IL seria ponderada pela sua respectiva significância estatística. Hipotetizamos também que os ILs obtidos de pacientes que estejam dois ou mais desvios-padrão distantes do IL médio do grupo controle podem ser mais clinicamente relevantes do que ILs pouco diferentes da média normal ou que não sejam comparados a um grupo controle.Metodologia Treze sujeitos saudáveis tiveram RMF de memória e cinco pacientes com epilepsia tiveram tanto RMF como TAS. Foram estudados três modalidades de estímulos: padrões, cenas e palavras. Essas modalidades possuem graus de “verbalizidade” distintos, sendo as palavras os estímulos mais verbalizáveis; e padrões, os menos verbalizáveis. Foram realizadas três tarefas de memorização, cada uma utilizando uma modalidade de estímulos específica, e cada uma sendo executada dentro de uma única seqüência de RMF. Em cada tarefa, 88 estímulos foram apresentados utilizando o MRER (método relacionado a eventos rápidos ou, do inglês, event-related), dos quais 44 foram apresentados somente uma vez (condição “novos”) e 2 foram apresentados 22 vezes cada um (condição “repetidos”). Em sujeitos submetidos ao TAS, em cada hemisfério foram separadamente injetados 112,5 mg de amobarbital sódico. Após confirmação do efeito da droga, a dominância hemisférica para memória foi avaliada através da apresentação de 8 objetos ao sujeito. Após retorno do eletrencefalograma (EEG) e do exame neurológico à normalidade, foi realizado um teste de reconhecimento de objetos. Os índices de lateralização foram calculados de duas formas básicas: i) pela abordagem clássica de comparar o número de voxels ativados nos dois lados de uma RDI específica (Quantificação de Voxels, QtVx), e ii) pela comparação entre as áreas abaixo das curvas de distribuição de voxels ponderadas estatisticamente tanto por valores de T (PT), como por valores de P (PP1 e PP2), onde apenas voxels com valores de T positivos (portanto, positivamente correlacionados com a tarefa) foram incluídos.Resultados ILs diferiram entre materiais [F(2,114) = 9,41, P < 0,0005] e entre técnicas [F(3,111) = 4,74, P < 0,005]. Para todas as técnicas, padrões tenderam a lateralizar para a direita, palavras para a esquerda, e cenas intermediariamente. Palavras diferiram significativamente de padrões [t(92) = 3,37, P < 0,005], e houve uma tendência para a diferença entre padrões e cenas (P = 0,064) e cenas e palavras (P = 0,077). Em nível de indivíduo, a técnica QtVx10 produziu as lateralizações mais fortes, abrangendo toda a faixa de valores entre -1 e +1. As distribuições ponderadas, devido ao maior número de voxels menos significativos, produziram lateralizações menores, mas a variabilidade entre sujeitos diminuiu consideravelmente em comparação à QtVx10. Todas as técnicas ponderadas diferiram significativamente de QtVx10—PT vs. QtVx10: [t(65) = 2,34, P < 0,05] PP1 vs. QtVx10: [t(65) = 2,62, P < 0,05]; PP2 vs. QtVx10: [t(65) = 2,37, P < 0,05]—mas não entre si. ILs calculados por distribuições ponderadas foram mais consistentes, com desviospadrão no grupo controle aproximadamente 50% menores do que aqueles obtidos pela técnica QtVx10. Além disso, as distribuições ponderadas conseguiram identificar desvios maiores do que 2 DPs utilizando AEF nos dois pacientes com TAS claramente lateralizados para a direita e lesões no LTM esquerdo, enquanto que os desvios obtidos por QtVx10 permaneceram menores do que 2 DPs.Conclusões Nós acreditamos que este estudo fornece boas evidências de que, para um dado paciente, o índice de lateralização isoladamente (i. e. , sem referência à população normal) pode não ser suficiente para determinar se existe uma organização anômala de funções de memória no LTM. Portanto, o ideal é comparar a lateralização de pacientes com aquelas derivadas de um grupo normal de controle, o que é possibilitado pelo uso de RMF. Na nossa amostra, os ILs ponderados produziram uma diferenciação mais clara entre pacientes e o grupo de referência (maiores distâncias em termos de DP) do que ILs baseados em limiares estatísticos, já que ILs ponderados produzem menor variabilidade. Esse efeito é ainda mais intenso quando os três tipos de materiais são analisados conjuntamente, sugerindo que o estudo de memória por RMF, utilizando ILs ponderados e análise de efeitos fixos (AEF) é o mais adequado para aplicação na clínica.Introdução Memory is a fundamental cognitive function for the normal functioning of humans, being the hippocampus an area that has consistently indicated as critical for encoding of new memories. Memory can be categorized into declarative (which can be verbally reproduced) and non declarative (or procedural). Declarative memory can still be split into episodic memory (related to an event well defined in time) and semantic memory (with poor temporal identification). Memory lateralization may be useful for surgical planning related to the medial temporal lobe (MTL), since the resection of one of the MTLs my completely free determined patients from seizures. Currently, the method of choice to determine functional reserve of memory has been the Intracarotid Amobarbital Procedure (IAP). More recently, however, functional MRI (fMRI) has been proposed as an alternative method for that. Most fMRI memory studies have calculated lateralization indices (LI) in the MTL from suprathreshold voxels only, but the selection of threshold remains highly arbitrary. We hypothesized that LIs could be reliably extracted from the distribution of voxels encompassing all positive T statistical values, each weighted by their own statistical significance. We also hypothesized that patient LIs that are two or more standard deviations (SD) away from the control group mean LI may be more clinically relevant than LIs that are not compared to control group.Methodology Thirteen healthy subjects had memory fMRI, and five epilepsy patients had both fMRI and the Intracarotid Amobarbital Procedure (IAP). The fMRI task consisted of encoding patterns, scenes, and words. These three materials present distinct degrees of verbalizability, words being the most verbalizable and patterns, the least. Every subject was submitted to three encoding tasks, one for each stimulus modality and each one was executed in a single fMRI sequence. In each task, 88 stimuli were presented in an event-related design; 44 were presented only once (―novel‖ condition) and 2 were presented 22 times each (―repeated‖ condition). In subjects submitted to IAP, each hemisphere was independently injected 112. 5 mg of sodic amorbarbital. After confirmation of drug effect, hemispheric dominance for memory was evaluated by presenting the subject 8 obejects. After return of electroencephalographic and neurologic exam to normal, subjects were submitted to a recognition task. Laterality indices were calculated by two basic ways: i) by the classic approach of comparing the number of activated voxels on each side of a determined region of interest (Voxel Count, QtVx), and ii) by comparing the areas below the voxel distribution curves, weighted by either T (PT) or P values (PP1 e PP2), where only voxels with positive T values (and therefore positively correlated with the task) were included.Results ILs differed between materials [F(2. 114) = 9. 41, P < 0. 0005] and techniques [F(3. 111) = 4. 74, P < 0. 005]. For all techniques, patterns tended to right-lateralize; words, leftlateralize; and scenes, lateralize intermediately. Words significantly differed from patterns [t(92) = 3. 37, P < 0. 005], and there was a tendency for a difference between patterns and scenes (P = 0. 064) and scenes and words (P = 0. 077). For each subject, the QtVx10 technique produced the strongest lateralizations, encompassing the whole range between -1 and +1. The weighted distributions, due to a greater number of less significant voxels, produced smaller lateralizations, but the variability between subjects decreased considerably in comparison to QtVx10. All weighted techniques significantly differed from QtVx10—PT vs. QtVx10: [t(65) = 2. 34, P < 0. 05] PP1 vs. QtVx10: [t(65) = 2. 62, P < 0. 05]; PP2 vs. QtVx10: [t(65) = 2. 37, P < 0. 05]—but not from each other. LIs calculated using weighted distributions were more consistent, with standarddeviations in the control group 50% smaller than those obtained with QtVx10. Moreover, the weighted distributions were able to identify deviations larger than 2 SDs when fixed-effects analysis was applied to the two patients whose IAP clearly lateralized to the right and who had lesions in the left MTL, while deviations obtained by using QtVx10 remained smaller than 2 SDs.Conclusions We believed this study provides good evidence that for a given patient, a single LI (with no reference to a control population) may not be enough to determine anomalous organization of memory function in the MTL. Therefore, the ideal strategy is to compare the laterality in patients with those derived from a normal control group, which is possible by using fMRI. In our sample, wheighted LIs produced clearer differentiation between patients and the control group (larger SDs) than LIs based on statistical thresholds, since wheighted LIs yield smaller variability. This effect is still more intense when the three material types are jointly analyzed, which suggests that the study of memory by fMRI, using wheighted LIs and fixes-effects analysis, is the most suitable for clinical applications