New crystal forms of the anti-HIV drug lamivudine with 1,2-dicarboxilic acids: preparation, characterization and solubility

Co-cristalização de insumos farmacêuticos ativos tem sido largamente estudada ultimamente a fim de melhorar as propriedades do estado sólido, como, por exemplo, a solubilidade, e também manter a propriedade intelectual de tais compostos. Cristais moleculares multicomponentes podem ser preparados a partir da abordagem de sínton supramolecular e também através de métodos sistemáticos de investigação laboratorial, o que envolve a variação de condições de cristalização dos fármacos. Neste sentido, a engenharia de cristais moleculares é uma estratégia para aperfeiçoar as propriedades de estado sólido relacionadas às eficácias dos fármacos. Um ramo da engenharia de cristais de lamivudina lida com sua base nitrogenada pirimidina, a qual pode ser protonada, sendo assim um alvo de co-cristalização com ácidos carboxílicos. Tal estratégia tem rendido vários co-cristais e sais de insumos farmacêuticos ativos que possuem nitrogênio heterocíclico como a lamivudina pela escolha adequada de ácidos carboxílicos como um formador de sal/co-cristal. Nesse contexto, e com relação ao fármaco antirretroviral inibidor nucleosídeo de transcriptase reversa, a saber, lamivudina, quatro novas fases cristalinas foram preparadas, suas estruturas cristalinas foram elucidadas por difração de raios X por monocristal, e suas solubilidades em água foram aferidas. Nesse estudo, pela primeira vez foi observado um duplo pareamento da droga com ambas as funcionalidades ácidas do contra-íon originando uma tríade e um tetrâmero planar nas estruturas de biftalato de lamivudina hemidratado e 4,5-diclorohidrogenoftalado de lamivudina, respectivamente. Além disso, um novo sínton foi encontrado no primeiro sal. Todos eles foram menos solúvel do que a forma II da lamivudina (base livre). O inesperado heterosínton pôde ser correlacionado com a solubilidade ligeiramente maior do 4,5-diclorobiftalato de lamivudina quando comparado com os demais sais preparados.Co-crystallization of active pharmaceutical ingredients has been widely studied lately in order to improve the solid state features of such compounds, for example solubility, and also to protect the intellectual property of such compounds. Multicomponent molecular crystals can be prepared from both supramolecular synthon and screening approaches, which involve the variation of crystallization conditions. In this way, molecular crystal engineering is a strategy to improve solid state properties of drugs related to their efficacies. One branch of the lamivudine crystal engineering deals with its protonable pyrimidine-based nitrogen being a recipe of crystallization with carboxylic acids. Such strategy has yielded several pharmaceutical co-crystals and salts of APIs that have lamivudine-like heterocyclic nitrogens by choosing suitable carboxylic acids as a salt/co-crystal former. In this context and in relation to the drug antiretroviral nucleoside reverse transcriptase inhibitor lamivudine, four new crystalline phases thereof were prepared, their crystal structures were determined by X-ray diffraction by single crystal, and their solubility in water were measured. For the first time it was observed an in-plane pairing of lamivudine with the carboxylate and carboxyl functionalities of a same salt former unit giving rise to a trimer and a tetramer in the structures of lamivudine hydrogen phthalate hemihydrate and lamivudine hydrogen 4,5-dichlorophthalate, respectively. Besides, a new synthon have been found in the first salt. All lamivudine salts were less soluble than the lamivudine form II (free base). The unexpected heterosynthon can be related to the slightly higher solubility of lamivudine hydrogen 4,5-dichlorophthalate when compared to the other salts prepared in this study