Régulation des enzymes antioxydantes par le statut redox

Les formes oxygénées réactives, produites en présence d'un stress oxydant, sont responsables de dommages tissulaires en initiant des modifications oxydatives des lipides, des protéines, des glucides et de l'ADN. Pour protéger les cellules de ces effets nocifs, l'organisme dispose de mécanismes enzymatiques de défense contre le stress oxydant, comprenant principalement les superoxyde dismutases, la catalase et la glutathion peroxydase. Des mécanismes de défense non enzymatiques, les antioxydants, collaborent avec ces différentes enzymes. Récemment, il a été montré que les séquences de liaison à l'ADN de certains facteurs de transcription (AP-1 et NF-kappaB), sensibles aux variations redox de la cellule, étaient localisées au niveau de la région régulatrice des molécules de l'inflammation mais aussi des enzymes antioxydantes. Les mécanismes de la modulation de ces dernières par l'équilibre redox demeurent imprécis. Au cours de ce travail, nous avons tout d'abord étudié le système enzymatique de défense contre le stress oxydant dans une situation clinique, la vasculopathie d'allogreffe rénale, au cours de laquelle nous avons caractérisé un stress oxydant et observé une augmentation de la protéine GPx plasmatique, associée à une diminution de la vitamine E globulaire. Les résultats de cette première partie, nous ont incité à développer un modèle animal in vivo, basé sur un déficit cellulaire en vitamine E, pour étudier l'expression et l'activité des enzymes antioxydantes. Dans ce modèle, un stress oxydant isolé n'induisait ni l'expression ni l'activité des enzymes antioxydantes. Cependant, le stress oxydant pourrait agir comme un modulateur de l'expression des gènes des enzymes antioxydantes. Cet effet pourrait être médié par une activation des facteurs de transcription, notamment NF-kB et AP-1. Dans un modèle in vitro utilisant la luciférase comme gène reporter, nous avons évalué l'action inhibitrice de différents antioxydants lipophiles (vitamine E), amphipathiques (acides phénols) et hydrophiles (vitamine C, monoxyde d'azote, glutathion et trolox) ainsi que des inhibiteurs de l'HMGCoA réductase (statines). Les antioxydants lipophiles et les statines inhibent de façon dose dépendante l'activité transactivatrice avec un effet additif. La modulation du système AP-1 par le système redox, pourrait donc être impliquée , d'une part, dans les mécanismes de défense contre le stress oxydant, et, d'autre part, dans les mécanismes inflammatoires décrits au sin de l'athérogénèse.MONTPELLIER-BU Pharmacie (341722105) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF