Modulation de la NADPH oxydase (cible thérapeutique ou préventive dans les maladies cardiovasculaires)

Le stress oxydant, déséquilibre entre la production d'oxydants et les mécanismes de défenses anti-oxydants, participe à l'initiation et à la progression des maladies cardiovasculaires. Parmi toutes les enzymes productrices d'oxydants, la NADPH oxydase représente une enzyme clé dont la modulation pourrait être une perspective thérapeutique. Dans une première partie, nous avons observé la modulation négative de la NADPH oxydase in vitro par des agents pharmacologiques, les statines, utilisées dans le traitement de l'hypercholestérolémie et la prévention des maladies cardiovasculaires. L'activation de la NADPH oxydase est également influencée par des agents endogènes les lipoprotéines pro-athérogènes (LDL oxydées) et anti-athérogènes (HDL). En effet les LDL oxydées augmentent la production d'anion superoxyde et les HDL sont capables d'inhiber cette production. Dans une seconde partie, nous avons caractérisé une augmentation de la production d'anion superoxyde et du stress oxydant dans deux modèles animaux : l'hypertension artérielle et l'insulino-résistance. La production accrue d'oxydant et les atteintes cardiovasculaires observées lors de l'hypertension artérielle induite par l'angiotensine II sont prévenus par un traitement préventif avec la simvastatine. Enfin, nous avons évalué l'augmentation de la production d'anion superoxyde en clinique chez des patients hypertendus et diabétiques. Cette production d'oxydants chez le sujet hypertendu est fortement influencée par les facteurs de risques pro-athérogènes classiques ainsi que par les HDL plasmatiques. L'amélioration de l'état d'insulino-résistance des sujets diabétiques par un régime hypocalorique conduit également à une diminution de la production d'anion superoxyde systémique et des marqueurs du stress oxydantAIX-MARSEILLE3-BU Sc.St Jérô (130552102) / SudocSudocFranceF