Etude de la longueur des télomères, des effets artériels du sel et de l'aldostérone dans le vieillissement accéléré induit par le stress oxydant, le diabète et l'hypertension

[Résumé en français] La sénescence cellulaire est déclenchée en réponse au raccourcissement des télomères et à l'augmentation du stress oxydant. Si l'âge chronologique contribue à l'aggravation des symptômes du vieillissement, plusieurs autres facteurs génétiques et environnementaux peuvent influencer l'apparition plus ou moins précoce des modifications liées au vieillissement. Nous avons étudié par une approche clinique et expérimentale la contribution du stress oxydant et les effets artériels du sel et de l'aldostérone dans l'accélération du vieillissement. Nous avons montré qu'un stress oxydant chronique pouvait induire in vivo un raccourcissement des télomères avec une spécificité tissulaire chez la souris CAST/EiJ suggérant une sénescence prématurée. Au plan clinique, nous avons précisé les relations entre stress oxydant, sénescence cellulaire et vieillissement cardiovasculaire en montrant que la microalbuminurie du diabète de type 2, facteur de risque cardiovasculaire, était associée à la présence de télomères courts, un niveau de stress oxydant élevé et une plus grande rigidité artérielle. Nous avons montré que le sel et l'aldostérone pouvaient exercer un rôle majeur dans l'accélération du vieillissement artériel. Au plan génétique nous avons démontré que l'augmentation de la rigidité artérielle avec l'âge et les paramètres du couplage ventriculoaortique (vitesse d'onde de pouls, fraction d'éjection ventriculaire) étaient dépendant de la présence de l'allèle C du gène de l'aldostérone synthétase CYP11 82 chez le sujet hypertendu. Chez le rat uninéphrectomisé, nous avons établi que l'administration d'aldostérone et de sel pouvait également affecter la fonction et la structure de la macro- et la microcirculation (pression artérielle systolique, pression pulsée, vasodilatation au flux endothélium dépendante, tonus myogénique, production de NO) et ainsi, accélérer le vieillissement artériel par des mécanismes impliquant le stress oxydant et l'inflammation. Enfin, nous avons montré que l'administration précoce d'un régime riche en sel chez le rat SHR est associée è une rigidité artérielle accrue et une plus grande mortalité cardiovasculaire pouvant être prévenue par un inhibiteur des récepteurs AT1 de l'angiotensine Il.[Résumé en anglais] Cellular senescence occurs in response to telomere shortening and increasing oxidative stress. If chronological age contributes to worsening aging, genetic and environmental factors could have an impact on the onset of age-related changes. We studied contribution of oxidative stress and aldosterone and salt effects on arterial wall in accelerated aging in experimental and clinical studies. We showed that in vivo chronic oxidative stress could shorten telomeres in mice with a tissue specificity which suggests premature senescence. We specified relationships between oxidative stress, cellular senescence and cardiovascular aging in clinical studies showing that microalbuminuria of type 2 diabetes was associated with accelerated telomere attrition, nitrosative stress and arterial stiffness. We proved that salt and aldosterone could play a major role in the early onset of aging or accelerated aging. We showed significant gene-related differences involving the CC and TC genotypes of aldosterone synthase gene CYP11B2 in age-related changes in blood pressure, arterial stiffness and stroke volume in systolic hypertensive subjects. ln uninephrectomized rat, we demonstrated that aldosterone and salt administration could affect macro- and microcirculation towards aging phenotype (systolic blood pressure, pulse pressure, myogenic tone, endothelial dysfunction) via mechanisms involving oxidative stress and inflammation. Finally, we demonstrated that early high salt diet in SHR rat was associated with a high mortality, an increase of arterial stiffness and a protective action of angiotensin Il receptor antagonists that increased longevity.NANCY1-SCD Medecine (545472101) / SudocSudocFranceF