Les bulles simples brins : talon d'Achille de l'ADN Zones radio-et photo-sensibilisées par le bromouracile

Depuis les années 60, le bromodeoxyuridine (BrdUrd) a été reconnu comme étant un bon radiosensibilisateur des cellules en prolifération. L'incorporation de BrdUrd dans l'ADN génomique de ces cellules augmente ostensiblement la production de cassures simples et doubles brins ainsi que les aberrations chromosomiques. Reconnus comme étant de bons radiosensibilisateurs, ces analogues halogénés de la thymidine tels que le BrdUrd, IdUrd ou le fluorodeoxyuridine ont rapidement trouvé un engouement au niveau clinique : radiosensibiliser les cellules tumorales. Malgré de nombreux essais cliniques, deux récentes études en phase III, n'ont démontré aucune augmentation de la régression tumorale chez les patients traités avec du BrdUrd avant la radiothérapie. Ces dernières études, terminées en 2004, ont mis fin aux espoirs d'utiliser le BrdUrd comme radiosensibilisateur de tumeurs. Toutefois, les mécanismes fondamentaux impliqués dans les cassures de brins au niveau de l'incorporation du 5-BrU n'ont toujours pas été complètement élucidés. Entre les études réalisées sur les bases halogénées en solution, en phase solide ou gazeuse, et celles réalisées dans les cellules, certaines connaissances restent incertaines. Quels sont les différents événements qui induisent les cassures de brins après la fragmentation du BrdUrd par les électrons aqueux ou secondaires? Existe-t-il des structures d'ADN plus radiosensibles que d'autres? Quels sont les différents dommages induits par la présence de BrdUrd lors de l'irradiation gamma d'un ADN bromé? En radiolyse ou en photolyse, les mécanismes de sensibilisation de l'ADN par le BrdUrd sont-ils les mêmes? Au cours de notre recherche, nous avons tenté de répondre à ces différentes questions. Nous avons pu affirmer, contrairement aux hypothèses émises dans la littérature, que le BrdUrd n'augmente pas ou peu les cassures radio-induites dans un ADN doubles brins parfaitement hybridés. Cette base halogénée est un bon radiosensibilisateur lorsqu'elle est incorpore dans un ADN simple brin ou lorsqu’elle se retrouve dans une zone simple brin d'un ADN double brin. Nous avons également pu révéler un nouveau type de dommages radio-induits : les dimères interbrins. Nos résultats, nous ont pareillement indiqué que les mécanismes de cassures de brin par le BrdUrd en radiolyse et en photolyse sont identiques et initiés par la présence d’un électron supplémentaire sur cette base. Cependant, avec les rayonnements UV, cet électron est accompagné d'un dépôt d'énergie ce qui modifie extrêmement le comportement du BrdUrd. Nos résultats peuvent ainsi avoir d'importantes implications pour l'usage en clinique du BrdUrd comme radiosensibilisateur ainsi que le développement de nouveaux produits ciblant certaines zones plus sensibles de l'ADN : par exemple les bulles de transcription, les fourches de réplication et les télomères