Synthesis of cyclodextrin and starch derivatives for improved drug targeting

In dieser Arbeit wurden Cyclodextrine (CDs) mit Thioetherseitengruppen synthetisiert und deren Bindungspotential gegenüber Zytostatika bestimmt. Für Taxotere® konnte die Löslichkeit in Wasser um den Faktor 27 gesteigert werden, wodurch auf den Emulgator Tween 80 verzichtet werden kann. Von Idarubicin wurden erstmals CD Einschlussverbindungen hergestellt mit Stabilitätskonstanten bis zu 460000 M-1. Ausgehend von nativer Stärke wurden wasserlösliche Stärkecarboxylate durch Oxidation mit TEMPO synthetisiert. An diese wurden Pteroate als zellspezifische Liganden angeknüpft. Durch Kombination der wirkstoffbeladenen CDs mit entgegengesetzt geladenen Polymeren wurden definierte Nanopartikel (NP) erzeugt. Der Einfluss des Ladungsverhältnisses sowie der Einfluss des Salzgehalts und die Redispergierbarkeit wurden untersucht. Aufgrund der Größe (90 — 200 nm) eignen sich die Partikel gut für pharmazeutische Anwendungen. Im Gegensatz zu bisher bekannten NPs kann der Wirkstoff bei niedrigeren pH-Werten, wie sie im Endosom herrschen, freigesetzt werden. Es zeigte sich, dass die NPs spezifisch von Caco-2-zellen aufgenommen wurden und keinen Effekt auf Erythrozyten ausübten. Es wurden wichtige Fortschritte in Richtung eines molekularen Shuttles erzielt: Die synthetisierten CDs bilden stabile Komplexe mit Zytostatika und können weiter zu NPs umgesetzt werden. Diese bestehen nur aus ungiftigen, biologisch abbaubaren Komponenten, transportieren den Wirkstoff spezifisch zur Krebszelle und setzen ihn dort wieder frei.Cyclodextrin (CD) derivates with thioether groups were synthesized and their binding potential for cytotoxic drugs was determined. The solubility of Taxotere® was enhanced by a factor of 27, thereby eliminating the need of the emulsifier tween 80. No studies have been reported for the association of Idarubicin in CD derivatives till date. Binding constants up to 460000 M-1 with this drug moiety were reported for the first time. Furthermore native starch was oxidized with TEMPO to yield water-soluble derivatives, which were reacted with pteroic acid derivatives as cell-specific ligands for a targeted delivery. The synthesized CD derivatives were used to formulate nanoparticles (NPs) along with oppositely charged block-copolymers as well as the starch derivatives. Optimization of polyelectrolyte ratio as well as the influence of salt and dispersibility after freeze-drying was investigated to obtain stable NPs. As against the currently investigated nanoparticulate systems, the formulated NPs offer advantage of releasing the drug at the endosomal pH. It was shown, that these particles enter caco2-cells by endocytosis and show no toxicity to red blood cells. Thus the CD derivatives could be used in formulating non-toxic, biodegradable NPs with potential for application in targeted drug delivery to cancer cells, releasing the drug specifically at the endosomal pH. The results indicate the potential of the synthesized CDs and starch derivatives for further application as a molecular shuttle for site specific drug delivery