Thiolated Cyclodextrins as novel drug carrier systems

Innerhalb dieser Arbeit wurde ein Versuch zur Verbesserung der lokalen Arzneimittelabgabe an den verschiedenen Schleimhautgeweben durch Verkapselung in CDs durchgeführt, indem Thiolierungs- und Voraktivierungsstrategien verfolgt wurden, um eine niedrige Verweilzeit, Fremdkörpergefühl, Reizung und andere biochemische Barrieren zu überwinden. Die Thiolierung von CDs wurde durch Induzieren von Aldehydgruppen und anschließender Konjugation von Cysteamin durchgeführt. Nicht-ionische thiolierte CDs wurden durch Substitution von Hydroxylgruppen mit Brom und anschließende Thiolierung mit Thioharnstoff synthetisiert. Thiolierte CDs wurden weiter verbessert, indem sie gegenüber Oxidation bei höheren pH-Werten in Lösungen durch Voraktivierung der freien Thiolgruppen beständig gemacht wurden. Neu entwickelte thiolierte CDs wurden auf ihre mukoadhäsiven Eigenschaften an verschiedenen Schleimhautgeweben charakterisiert. Eine verbesserte Mukoadhäsion wurde an der bukkalen Schleimhaut beobachtet, die ein vielversprechendes Werkzeug für die lokale Arzneimittelabgabe von intraoralen Krankheiten sein kann. Ebenso zeigten thiolierte -CDs eine signifikant verbesserte mukoadhäsion an der Vaginalschleimhaut. Darüber hinaus wurden thiolierte -CDs ander Augenschleimhaut untersucht und zeigten vielversprechende mukoadhäsive Eigenschaften. Thiolierte und voraktivierte -CDs zeigten signifikant verbesserte mukoadhäsive Eigenschaften auf dere Blasenmukosa. Nicht-ionische thiolierte CDs, bei denen die Ringstruktur nicht gebrochen war, wurden auf der Darmschleimhaut untersucht und zeigten vielversprechende mukoadhäsive Eigenschaften. Resazurin- und LDH-Test zeigten, dass sowohl die kationischen als auch die nicht-ionischen thiolierten CDs die Zelllebensfähigkeit nicht unangemessen beeinträchtigten. Darüber hinaus können sie aufgrund der Wirkstoffverkapselungseigenschaften von thiolierten CDs die Eigenschaften von Arzneimittelmolekülen wie Löslichkeit, Stabilität und Irritation verbessern. Thiolierte -CDs zeigten günstige Eigenschaften bei der Verringerung der irritierenden Wirkung von Cetirizin, wenn sie an der Kaninchenschleimhaut getestet wurden. Thiolierung und Voraktivierung von CDs kann eine vielversprechende Strategie zur Verbesserung der mukoadhäsiven Eigenschaften von CDs sein. Neu entwickelte thiolierte CDs-Polymere können als pharmazeutische Hilfsstoffe zur Verbesserung der Verweilzeit des Medikaments auf verschiedenen Schleimhautgeweben verwendet werden.Within this thesis, an effort to improve local drug delivery at the various mucosal tissues via encapsulation in CDs was undertaken by pursuing thiolation and pre-activation strategies to overcome low residence time, foreign body sensation, irritation and other biochemical barriers. Thiolation of CDs was carried out via inducing aldehyde groups and subsequent conjugation of cysteamine. Non-ionic thiolated CDs were synthesized by substitution of hydroxyl groups with bromine and subsequent thiolation with thiourea. Thiolated CDs were further improved by making them resistant against oxidation at higher pH in solutions via pre-activating the free thiol groups. Newly developed thiolated CDs have been characterized for their mucoadhesive properties on various mucosal tissues. Improved mucoadhesion was observed on buccal mucosa which can be a promising tool for the local drug delivery of intra-oral diseases. Likewise thiolated -CDs showed significantly improved mucoadhesion on vaginal mucosa. In addition, thiolated CDs were evaluated on ocular mucosa and showed promising mucoadhesive properties. Thiolated and pre-activated CDs showed significantly improved mucoadhesive properties on bladder mucosa. Non-ionic thiolated CDs in which the ring structure was not broken were evaluated on intestinal mucosa and showed promising mucoadhesive properties. Resazurin and LDH assay showed both the cationic and non-ionic thiolated CDs not unduly affecting the cell viability. Furthermore, due to drug encapsulation properties of thiolated CDs they can improve the properties of drug molecules like solubility, stability and irritation. Thiolated CDs showed favorable properties in reducing the irritating effect of cetirizine when evaluated on rabbits ocular mucosa. Thiolation and pre-activation of CDs can be a promising strategy for improving mucoadhesive properties of CDs. Newly developed thiolated CDs polymers might be used as pharmaceutical excipients for improving drug residence time on various mucosal tissues.eingereicht von Muhammad IjazAbweichender Titel laut Übersetzung des VerfassersKumulative Dissertation aus sechs ArtikelnUniversität Innsbruck, Dissertation, 2016OeBB(VLID)153967