Ein mathematisches Kompartimentmodell der murinen Erythro- und Granulopoese unter simultaner Gabe von Erythropoietin und G-CSF

In dieser Arbeit wird das in vivo-Verhalten der murinen Erythro- und Granulopoese, einschließlich der hämatopoetischer Stammzellen, unter dem Einfluß von exogen appliziertem G-CSF und Erythropoietin mit Hilfe eines mathematischen Kompartimentmodelles untersucht. Der Schwerpunkt liegt auf der Identifizierung von linienübergreifenden Wachstumsfaktoreffekten. Zu diesem Zweck werden experimentelle Daten mit den Modellsimulationen unter Berücksichtigung verschiedener Modellannahmen verglichen. Die experimentellen Daten für die Modellentwicklung stammen zum einem kleinen Teil aus der Literatur, hauptsächlich betrachtet wurden jedoch Daten einer kooperierenden niederländischen Arbeitsgruppe. Die beiden Wachstumsfaktoren wurden kontinuierlich und simultan mittels osmotischer Minipumpen subkutan über einen längeren Zeitraum appliziert. Die experimentellen Daten werden zunächst mit Hilfe eines nichtlinearen Regressionsmodelles analysiert und quantitativ beschrieben, wobei Interaktionseffekte zwischen den Wachstumsfaktoren besondere Berücksichtigung finden. Es wird dann ein umfassendes mathematischen Differentialgleichungsmodell der murinen Erythro- und Granulopoese unter Berücksichtigung der linienübergreifenden Wachstumsfaktoreffekte und Interaktionen aufgestellt. Es wird zunächst überprüft, ob sich die beobachteten Daten unter Simultanstimulation durch die einfache Zusammenschaltung zweier bereits existierender Einzelmodelle der Erythro- und Granulopoese ohne weitere Modellannahmen erklären lassen. Dazu werden Daten von normalen als auch splenektomierten Tieren berücksichtigt. Es zeigt sich nach Prüfung verschiedener Hypothesen, dass erst unter Annahme einer durch Erythropoietin potenzierten Amplifikation der primär G-CSF-abhängigen Zellstufe der lienalen CFU-GM die experimentell beobachteten Effekte erklärt werden können. Es wird außerdem gezeigt, daß sich mit demselben Modell und denselben Modellparametern die bei splenektomierten Tieren zu beobachtetende G-CSFabhängige Entwicklung einer EPO-resistenten Anämie gut erklärt wird. In einem zweiten Teil der Arbeit wird ein Modellkonzept erarbeitet, mit welchem sich die Effekte nach Langzeitgabe von G-CSF mittels rezeptorvermitteltem G-CSF-Abbau erklären lassen. In einem dritten Teil wird geprüft, ob sich die hämatopoetische Zellzahldynamik nach Absetzen der G-CSF-Gabe durch eine aktive Rückmigration von Progenitoren aus der Milz in das Knochenmark erklären läßt. Das in dieser Arbeit entwickelte kombinierte Modell der Erythro- und Granulopoese impliziert eine Reihe von weiteren Fragen und bedarf der Überprüfung und Weiterentwicklung anhand weiterer experimenteller Daten. Dafür werden entsprechende Vorschläge erarbeitet, die weitere Einblicke in das komplexe Systemverhalten der Hämatopoese liefern könnten