Modélisation spatiale des effets de communauté

A developing embryo, consisting initially of identical cells, transforms itself into a spatially organized structure made of distinct tissues with clear boundaries. This process, known as pattern formation, is studied in the eld of developmental biology. Cell interaction plays a key role in pattern formation, and the community e ect is an example of such an interaction. A population of cells in an embryo is said to exhibit a community e ect when they form a cell community with a common identity by virtue of exchanging di usible signalling molecules (morphogens). This e ect helps the cell community to maintain a common gene expression pro le over an extended period of time, and to eventually di erentiate co-ordinately into a functional tissue, such as muscle. Self-organizing processes like community e ects are di cult to understand intuitively. Instead, a satisfactory description can be given in the form of a formal model. Several computational models of community e ects were given in the literature. However, the concept of space was not explicitly included in these models, making it di cult to understand how community e ects participate in pattern formation. In this work, we study the behaviour of a community e ect in space and investigate its roles in other pattern formation processes, using computational modelling. Main contributions of this thesis are the following: * A model reduction method is developed for stochastic analysis, and using it we have shown how the model of the community e ect in Xenopus is in uenced by stochastic noise. * Using the simplest possible spatial community e ect model, we show that the community e ect must eventually spread across the entire population of cells which respond to the morphogen. This is con rmed in a more detailed model. * Two models demonstrating how this expansion can be controlled are presented. First, if the community e ect is augmented with a negative feedback mechanism, it forms a reaction-di usion system which self-organizes and forms a stable, localized area of activation. Second, when a simple cross-repression gene circuitry is combined with a community e ect loop, a gene expression pattern with a well-demarcated boundary appears in response to a transient morphogen gradient. The pattern remains stable even after the gradient disappears, which shows that the gene network has the memory of morphogen dynamics.Un embryon, initialement composé de cellules identiques, se transforme progressivement en une structure spatialement organisée de tissus distincts aux frontières clairement démarquées. Ce processus de formation de motifs est étudié dans le domaine de la biologie du développement. Les interactions cellulaires jouent un rôle clé dans la formation de motifs, et l'effet de communauté est un exemple d'une telle interaction. Une population de cellules dans un embryon présente un effet de communauté quand elle forme une communauté de cellules ayant une identité commune obtenue grâce à l'échange de molécules de signalisation qui diffusent dans le milieu (i.e. des morphogènes). Cet effet permet aux cellules de la communauté de maintenir un profil d'expression génétique commun pendant une période prolongée, et pour se différencier finalement de manière coordonnée dans un tissu fonctionnel, comme le muscle. Les processus auto-organisés tels que l'effet de communauté sont difficiles à comprendre intuitivement. Une description satisfaisante peut être obtenue sous la forme d'un modèle formel. Quelques modèles computationnels des effets de la communauté ont été donnés dans la littérature. Cependant, la notion d'espace n'ayant pas été explicitement incluse dans ces modèles, il est difficile de comprendre comment l'effet de communauté participe à la formation de motifs. Dans ce travail, nous étudions le comportement de l'effet de communauté dans l'espace et étudions ses rôles dans d'autres processus de formation de motif, en utilisant la modélisation computationnelle. Les contributions principales de cette thèse sont les suivantes: * Une méthode de réduction de modèle est développée pour l'analyse stochastique. Par cette méthode nous avons pu démontrer que le modèle de l'effet de communauté dans Xenopus est influencé par un bruit stochastique. * En utilisant un modèle spatial simple d'effet de communauté, nous montrons que celui-ci doit finalement se propager dans l'ensemble de la population de cellules qui réagissent au morphogène. Cela est confirmé par un modèle plus détaillé. * Deux modèles montrant comment cette expansion peut être contrôlée sont présentés. Tout d'abord, si l'effet de communauté est augmenté d'un mécanisme de rétroaction négative, il forme un système de réaction-diffusion qui s'auto-organise et forme une zone d'activation stable et localisée. En second lieu, quand un circuit simple de repression génétique est associé au circuit produisant l'effet de communauté, un motif d'expression de gène avec une frontière bien démarquée apparaît en réponse à un gradient de morphogène transitoire. Le motif reste stable y compris après disparition du gradient, ce qui indique que le réseau de gènes garde en mémoire la dynamique du morphogène