Implication de la mélanotransferrine dans la progression tumorale : identification d'une nouvelle cible thérapeutique

La mélanotransferrine (MTf) a tout d'abord été identifiée comme étant un antigène majeur des mélanomes. Son expression a par la suite été rapportée dans plusieurs cellules néoplasiques et quelques tissus sains. Bien que la majorité de la MTf soit associée à la membrane plasmique, une faible portion est sécrétèe dans le milieu extracellulaire sous forme soluble. Notre équipe a récemment démontré que la MTf régulait l'activation du plasminogène et la motilité cellulaire in vitro. Les activateurs du plasminogène sécrétés par les cellules cancéreuses catalysent la conversion du plasminogène en protéase active. La plasmine joue un rôle central dans la progression tumorale en dégradant les protéines de la membrane basale et de la matrice extracellulaire (MEC). Ce remodelage tissulaire facilite grandement l'angiogenèse et l'invasion des cellules cancéreuses vers les tissus adjacents. Le premier objectif de cette thèse fut de démontrer que la MTf favorise l'activation du plasminogène par son activateur de type tissulaire (tPA). À cet effet, une forme recombinante tronquée de la MTf (sMTf) a été utilisée. En présence de plasminogène et de tPA, la sMTf stimule la formation de plasmine dans le milieu extracellulaire de cellules endothéliales (CE) et accroît la dégradation de la fibronectine, une des composantes de la MEC. La dégradation de la MEC conduit au détachement des CE et à leur mort par anoïkis. Ces données suggèrent que la sMTf possède des propriétés anti-angiogéniques en induisant l'anoïkis des CE. Nous avons ensuite évalué ses effets sur le développement angiogénique et sur la croissance tumorale in vivo. Les résultats montrent que la sMTf inhibe significativement la croissance de tumeurs sous-cutanées dérivées de glioblastome et de carcinome pulmonaire humains chez la souris immunosupprimée. Nous démontrons également que le traitement à la sMTf entraîne une réduction de l'expression du marqueur vasculaire d'endogline, de même qu'une diminution de la quantité d'hémoglobine au sein des tumeurs sous-cutanées de glioblastomes. L'ensemble de ces résultats démontre clairement que la sMTf réduit l'angiogenèse et la croissance tumorale in vivo. Tout comme la forme recombinante tronquée, la MTf membranaire (mMTf) interagit avec le système d'activation du plasminogène. La formation de plasmine à proximité de la membrane plasmique favorise l'invasion des cellules tumorales et le développement métastatique. La participation de la mMTf dans la formation de métastases cérébrales a donc été évaluée pour une lignée cellulaire de mélanome humain. Les résultats indiquent la présence de cellules exprimant la MTf humaine dans les cerveaux de souris ayant reçu une injection intraveineuse de cellules de mélanome humain. De même, l'administration d'un anticorps monoclonal dirigé contre la MTf humaine (L235) a réduit de moitié le développement de métastases cérébrales de mélanomes chez la souris. Ces résultats démontrent que l'implication de la mMTf dans l'activation du plasminogène faciliterait la migration des cellules cancéreuses à travers la barière hémato-encéphalique (BHE) et l'invasion du système nerveux central. Les principales contributions de ce travail sont d'avoir démontré d'une part que la sMTf induit le détachement des cellules endothéliales par stimulation de la cascade d'activation du plasminogène. D'autre part, la sMTf entraîne l'inhibition du développement angiogénique et de la croissance tumorale chez la souris. Puis, l'expression de la MTf à la surface des cellules cancéreuses facilite leur migration à travers la BHE dans le but de produire des métastases cérébrales. Cette étude identifie la MTf clairement comme une cible intéressante dans la progression tumorale, tout en suggérant des outils thérapeutiques comme la sMTf recombinante ou une forme humanisée du L235. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Croissance tumorale, Angiogenèse, Métastases cérébrales, Barrière hémato-encéphalique, Mélanotransferrine, Mélanome, Plasminogène