L'agent anticonvulsivant valproate stimule l'expression de la protéine L-isoaspartyl méthyltransférase via la voie de ERK

Les protéines subissent progressivement des modifications post-traductionnelles non-enzymatiques au cours du vieillissement ou dans certains états pathologiques. La protéine-L-isoaspartyl méthyltransférase (PIMT) est une enzyme qui reconnaît et répare les résidus anormaux L-isoaspartyl des protéines. Récemment, il a été démontré dans notre laboratoire que l'expression de la PIMT est stimulée par l'acide valproïque, un médicament anti-épileptique, via la voie de signalisation glycogènen-synthase-kinase-3 (GSK-3)/β-caténine. Dans cette étude, afin d'acquérir de nouvelles informations sur les voies de signalisation activées par l'acide valproïque régulant le niveau d'expression de la PIMT, les cellules d'astrocytome U-87 MG et de neuroblastome SH-SY5Y ont été traitées avec le médicament pour étudier l'implication de la voie de l 'extracellular signal-regulated kinase (ERK) dans l'induction de la PIMT. Les résultats montrent que l'acide valproïque augmente la phosphorylation de ERK1/2 sur Thr202/Tyr204 et sur Thr185/Tyrl87, respectivement. Des inhibiteurs pharmacologiques contre les kinases Src, c-Raf, MEK1/2 et ERK1/2 suppriment la phosphorylation de ERK1/2 stimulée par l'acide valproïque empêchant ainsi l'induction de la PIMT par le médicament. En outre, l'inhibition de MEK1/2 par U0126 bloque l'augmentation de la phosphorylation de RSK-1 au niveau des résidus Thr359/Ser363 et de la phosphorylation de GSK-3β sur la Ser9 ainsi que la stimulation de l'expression de RSK-1, de β-caténine et de la PIMT suite au traitement avec l'acide valproïque. L'abolition de RSK-1 par ARN interférant abroge l'induction de l'expression de RSK-1, de β-caténine et de la PIMT ainsi que l'augmentation des niveaux de phosphorylation de RSK-1 et de GSK-3β dépendants de l'acide valproïque. Ainsi, nos résultats démontrent que l'induction de l'expression de la PIMT par l'acide valproïque requiert l'activation de la voie de ERK1/2 incluant RSK-1 qui est responsable de l'inactivation de GSK-3 et en occurrence, la stabilisation de la β-caténine. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Protéine L-isoaspartyl méthyltransférase, Acide valproïque, Épilepsie, Voie de signalisation ERK1/2, RSK-1, GSK-3, β-caténine