Synthèse de glycodendrimères contenant des résidus fucosides et galactosides pour tester les propriétés d'adhésion des lectines pa-IL et pa-IIL de pseudomonas aeruginosa

Le présent ouvrage traite d'une alternative médicale potentielle pour inhiber l'adhésion bactérienne de la bactérie Pseudomonas aeruginosa. Cette dernière possède deux lectines, dépendantes du calcium (PA-IL et PA-IlL), ayant chacune un site de reconnaissance spécifique aux galactoses et aux fucoses, respectivement. Chez les patients atteints de la fIbrose kystique, le gène CF transmembrane regulator (CFTR) a subi une mutation, ce qui occasionne une augmentation de la présence des résidus fucoses à la surface des cellules épithéliales pulmonaires. L'attachement de cette bactérie pathogène à la glycoprotéine CFTR est la principale cause de virulence de la maladie. Pour ce faire, il a été envisagé d'utiliser les dendrimères pour intervenir dans ce processus d'adhésion bactérienne. Les dendrimères sont une classe de macromolécules monodisperses dont l'architecture arborescente autour d'un coeur plurifonctionnel est souvent comparée à différentes organisations autour de nous. En modifiant l'extrémité de ces structures au moyen de différents groupes fonctionnels, il est possible de leur conférer certaines des propriétés recherchées. Plusieurs applications dans divers domaines ont démontré leur potentiel. Particulièrement du côté de la biologie, ces molécules sont souvent comparées à des protéines, de par leur taille et leur structure globulaire. Lors de l'incorporation de fonctions carbohydrates en périphérie, des recherches ont démontré leur potentiel d'action au niveau des interactions sucres-protéines dues à l'effet cluster (augmentation de l'affinité saccharide-ligand grâce à leur multivalence). Ainsi, pour tenter d'inhiber l'adhésion de la bactérie Pseudomonas aeruginosa à la glycoprotéine CFTR, des glycodendrimères fucosylés et/ou galactosylés en surface sont développés. Basées sur des voies synthétiques appropriées, ces structures sont synthétisées à partir de produits commerciaux sur lesquels des groupements azotures et propargyliques sont installés. Ces fonctions précises permettront d'utiliser la « click chemistry », très régiospécifique et versatile. Par la suite, des tests préliminaires en inhibition compétitive (tests ELLA) et de turbidimétrie ont démontré que les deux lectines de la bactérie Pseudomonas aeruginosa pouvaient interagir avec les unités carbohydrates présentes sur les dendrimères et former un précipité détectable à 490nm en fonction du temps. Ainsi, l'utilisation des dendrimères pour inhiber l'adhésion bactérienne pourrait représenter une thérapie alternative ou un complémentaire aux antibiotiques pour le traitement d'infections mortelles. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Chimie thérapeutique, Fibrose kystique, Pseudomonas aeruginosa, Glycomimétiques, L-fucose, Glycosidation, Cycloaddition 1,3-dipolaire, Métathèse croisée, Dihydroxylation asymétrique