Nefropatía tubulointersticial autosómica dominante

La nefropatía tubulointersticial autosómica dominante (NTAD) es una enfermedad renal hereditaria que se caracteriza por un daño tubulointersticial crónico. Clínicamente cursa con una enfermedad renal crónica (ERC) de lenta evolución con ausencia o mínima proteinuria y ausencia de microhematuria, con una edad de enfermedad renal crónica terminal (ERCT) muy variable. Actualmente se conocen 4 genes (UMOD, MUC1, HNF1B y REN) cuya mutación es responsable de cuatro subtipos de NTAD. Los subtipos más frecuentemente descritos en la literatura son los causados por mutación en los genes UMOD y MUC1. El objetivo de la tesis fue estudiar una cohorte de familias con clínica sugestiva de nefropatía tubulointersticial crónica, la realización del estudio genético y el análisis de las características clínicas de los pacientes. Se recogieron un total de 49 familias con clínica sugestiva de NTAD procedentes de la Fundació Puigvert y de otros centros de España. Se realizó el estudio genético de cada una de las familias, encontrando mutación en 25 de ellas, 9 tenían mutación en el gen UMOD y 16 tenían mutación en el gen MUC1. Las diferencias clínicas más significativas entre los dos grupos fueron, la prevalencia de la hiperuricemia, que resultó más frecuente en los pacientes con mutación en el gen UMOD, y la edad al alcanzar la ERCT, que fue más precoz en los pacientes con mutación en el gen MUC1 (51 vs 56 años). No se detectaron otras manifestaciones renales ni extrarenales características que permitieran diferenciar entre ambas. Resultó destacada la gran variabilidad inter e intra familiar en cuando la edad de ERCT, reflejando la muy probable influencia de comorbilidades y factores modificadores tales como factores ambientales, genéticos o epigenéticos que modularían el fenotipo en estas nefropatías de presentación en la edad adulta. La caída del filtrado glomerular en ambos grupos resultó de media de 3,5ml/min/año, siendo mucho más lento que para la gran mayoría de nefropatías. En la cohorte estudiada no se encontró ningún paciente con mutación en los genes HNF1B ni REN, confirmando la baja incidencia reportada en la literatura. También se analizó un subgrupo de pacientes con clínica de nefropatía tubulointersticial crónica sin causa secundaria y sin antecedentes familiares de nefropatía. No se encontró ninguna mutación en ninguno de estos pacientes, concluyendo que en los casos aislados, aunque pueden tratarse de un caso de novo, la indicación del estudio genético debe valorarse de forma individualizada. En conclusión, esta tesis ha permitido profundizar en una enfermedad renal hereditaria poco frecuente y muy desconocida en la actualidad.Autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease (ADTKD) is a hereditary kidney disease characterized by chronic tubulointerstitial damage. Its clinical characteristic is a slowly progressive chronic kidney disease (CKD) in the absence of or with very low proteinuria, and no blood, with a highly variable age at which end-stage chronic renal disease (ESRD) is developed. Nowadays, 4 genes are known (UMOD, MUC1, HNF1B and REN) whose mutation is responsible for 4 ADTKD subtypes. The most common subtypes described in literature are those caused by the mutation of the UMOD and MUC1 genes. The objective of the Ph.D. thesis was to study a cohort of families having clinical characteristics suggesting chronic tubulointerstitial kidney disease, its genetic testing and the analysis of the clinical characteristics of patients. 49 families with suspected ADTKD were chosen from Fundació Puigvert and other medical centers in Spain. A genetic test for each of the families was carried out and a mutation was found in 25 of them, 9 having a mutation in the UMOD gene and 16 in the MUC1 gene. The most significant clinical differences among the two groups were the prevalence of hyperuricemia, more common in patients with a mutated UMOD gene, and the age at which they developed ESRD, that was earlier than in patients whose MUC1 gene was mutated (51 vs 56 years of age). No other kidney or non-kidney related symptoms were identified that would allow to make a distinction between them. The great variability among and within families as for the age at ESRD was noticed, which shows the very likely influence of co-morbidities and modifying factors such as environmental, genetic or epigenetic factors that would alter the phenotype in nephropathies that develop at an adult age. The decrease in glomerular filtration rates in both groups was an average of 3.5ml/min/year, which is much lower than for most kidney diseases. In the studied cohort no patient had a mutation in HNF1B or REN genes, which confirms the low incidence reported in literature. A subgroup of patients with symptoms of chronic tubulointerstitial nephritis without a secondary cause and without a family history of nephropathy was also studied. No mutation was found in any of these patients, which leads to the conclusion that in isolated cases, although they can be a de novo case, the suitability of genetic testing has to be assessed individually. In short, this Ph.D. thesis deepens the knowledge about a rare hereditary kidney disease which currently remains largely unknown