Estudio de regiones génicas relacionadas con el estrés oxidativo: papel en la artrosis

Programa Oficial de Doutoramento en Ciencias da Saúde. 5007V01[Abstract] Osteoarthritis is the most prevalent and incapacitating rheumatic disease worldwide and currently there isn’t any effective treatment for it. Initially, it manifests itself at the molecular level, generating anatomical and / or physiological alterations. The role of epigenetics is crucial to understand the gene-environment interaction in complex diseases, and recently, different patterns of methylation have been linked to osteoarthritis. On the other hand, mitochondria has played an important role because of its importance in cell detoxification and mitochondrial haplogroups have been shown to influence the predisposition and progression of the disease. This study has focused on the search for new genetic regions related to oxidative stress with potential value as therapeutic targets or disease biomarkers and independent of the affected joint. To do this, experiments on gene expression, methylome analysis and sequencing have been carried out together with association studies and functional in vitro experiments with chondrocytes to identify new targets. The results obtained have identified genes implicated in oxidative stress as potential therapeutic targets, distinctive methylation profiles between mitochondrial haplogroups, differential expression of the transcriptome in the disease and the interaction of mitochondrial clusters with nuclear polymorphisms and their functional consequences.[Resumo] A artrose é a enfermidade reumática máis prevalente e invalidante a nivel mundial e actualmente non existe un tratamento efectivo. Inicialmente maniféstase a nivel molecular xerando logo alteracións anatómicas e/ou fisiolóxicas. O papel da epixenética é crucial para comprender a interacción xen-ambiente nas enfermidades complexas e recentemente, relacionáronse diferentes patróns de metilación coa artrose. Doutra banda, a mitocondria tomou un papel importante pola súa importancia na detoxificación celular e os haplogrupos mitocondriales demostraron a súa influencia na predisposición e progresión da enfermidade. Este estudo centrouse na procura de novas rexións xénicas relacionadas co estrés oxidativo cun valor potencial como dianas terapéuticas ou biomarcadores da enfermidade e independentes á articulación afectada. Para iso, realizáronse experimentos de expresión xénica, análise do metiloma e secuenciación xunto con estudos de asociación e funcionais in vitro con condrocitos para identificar novas dianas. Os resultados obtidos identificaron xenes implicados no estrés oxidativo como potenciais dianas terapéuticas, perfís de metilación distintivos entre haplogrupos mitocondriais, a expresión diferencial do transcriptoma na enfermidade e a interacción dos clusters mitocondriais con polimorfismos nucleares e as súas consecuencias funcionais.[Resumen] La artrosis es la enfermedad reumática más prevalente e invalidante a nivel mundial y actualmente no existe un tratamiento efectivo. Inicialmente se manifiesta a nivel molecular generando luego alteraciones anatómicas y/o fisiológicas. El papel de la epigenética es crucial para comprender la interacción genambiente en las enfermedades complejas y recientemente, se han relacionado diferentes patrones de metilación con la artrosis. Por otro lado, la mitocondria ha tomado un papel importante por su importancia en la detoxificación celular y los haplogrupos mitocondriales han demostrado su influencia en la predisposición y progresión de la enfermedad. Este estudio se ha centrado en la búsqueda de nuevas regiones génicas relacionadas con el estrés oxidativo con un valor potencial como dianas terapéuticas o biomarcadores de la enfermedad e independientes a la articulación afectada. Para ello, se han realizado experimentos de expresión génica, análisis del metiloma y secuenciación junto con estudios de asociación y funcionales in vitro con condrocitos para identificar nuevas dianas. Los resultados obtenidos identificaron genes implicados en el estrés oxidativo como potenciales dianas terapéuticas, perfiles de metilación distintivos entre haplogrupos mitocondriales, la expresión diferencial del transcriptoma en la enfermedad y la interacción de los clusters mitocondriales con polimorfismos nucleares y sus consecuencias funcionales