Synthese und biologische Evaluierung neuer tetracyclischer Isochinolinone mit zytotoxischer Wirkung

Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Synthese von drei Substanzklassen, bei denen auf Grund ihrer Pla¬narität von DNA-Interkalation und in Folge von Zyto¬toxizität ausgegangen werden kann. In der ersten Serie wurde der auf Basis der Arbeiten von Krapcho et al. hergestellte Indazolo[3,4-gh]isochinolin Grund¬kör¬per von Topixantron, das sich vom Pixantron abgeleitet, mit ungesättigten Seitenketten (Alkin, cis- und trans-Al¬ken) und Seitenketten mit diversen S-Inertionen (Sulfid, Sulf¬oxid, Sulfon) versehen. Es wurden die Substanzen 47, 48, 49, 52, 53, 57, 60, 61, 63 synthetisiert und biologisch evaluiert. Bei der zweiten Serie handelt es sich um Indazolo[3,4-gh]isochinoline, von denen einige Ver¬treter eine markante antiproliferative Akti¬vität ge¬gen mindestens 4 verschiedene Krebs¬zell¬linien auf¬wie¬sen. Die Verbindungen lassen sich strukturell als Ellipticin¬chinone bezeichnen. Hier wur¬den die Strukturen 69, 73, 74, 79, 80, 81 hergestellt und biologisch evaluiert. Erste antiproliferative Unter¬suchungen bestätigten jedenfalls die Erwartungen und zeig¬ten befriedigende Resultate. Im Zuge der Synthese dieser Verbindungen konnte auch eine optimierte Methode für die Synthese von 5H-Pyrido[3,4-b]carbazol-5,11(10H)-dion gefunden werden, welche sich im Vergleich zur Methode von Ketcha und Gribble be¬züglich Dauer, Ausbeute und Wirtschaftlichkeit tat¬säch¬lich als vorteilhaftere Variante erwies. In der dritten Serie wurde aus dem Produkt der Umsetzung von dichlorsubstituierten Azanaphthochinon mit 2-Aminopyridin die Verbindungen 101 bis 106 zugänglich gemacht und betreffend Zytotoxizität untersucht. In Vergleich zu Mitoxantron und Doxorubicin zeigten die untersuchten Verbindungen eine befriedigende Aktivität und können daher als Ausgangsprodukt für eine neue Serie von zytotoxischen Verbindungen mit einem Triazo[a]fluoren Grundkörper dienen.The aim of the present dissertation was the synthesis of three classes of substances which are considered to be DNA intercalators on the basis of their planarity and in consequence exhibit cytotoxic effects. For the first class the core structure of Topixantron, in¬da¬zolo[3,4-gh]isoquinoline (a derivative of pix¬antrone) described by Krapcho et al was substituted with unsaturated side chains (alkynes, cis and trans-alkenes) and side chains with various S-inertions (sulfide, sulfoxide, sulfone). The resulting products 47, 48, 49, 52, 53, 57, 60, 61, 63 have been evaluated in regard to their cytotoxic effects. This series of indazolo[3,4-gh]iso¬quinolines ex¬hibited excellent antiproliferative activity against at least 4 different cancer cell lines. For the second class of substances a series of ellipticinquinones was synthesized. The effects of the most promising com¬pounds 69, 73, 74, 79, 80, 81 on different can¬cer cell lines were evaluated. First antiproliferative studies exceeded expected results. During the syn¬thesis of these compounds the preparation method of 5H-pyrido[3,4-b]carbazole-5,11(10H)-dione was optimized and found advantageous over the method of Ketcha and Gribble regarding duration, yield and economy. The third class of compounds was prepared from the product of the reaction of dichloroazanaphthoquinone with 2-aminopyridine to give products 101 to 106, which were in¬vestigated regarding their cytotoxic properties. In comparison to mitoxantrone and doxorubicin these compounds showed satisfactory activity and can therefore serve as starting point for a new series of cytotoxic compounds with a triazo[a]flurene core