New data about the renal effects of the parathyroid hormone related protein (PTHrP) : ea physiological actor of hemodynamic regulation and a pro-fibrotic cytokine

La PTHrP, protéine apparentée à l’hormone parathyroïdienne (PTH), est exprimée de façon ubiquitaire et agit localement, dans divers processus physiologiques. Cette thèse apporte des données nouvelles sur la PTHrP tant dans le domaine cardio-vasculaire que sur sa contribution à la fibrose rénale.Par l’utilisation d’un modèle d’excision conditionnelle de la PTHrP (souris SMA-CreERT2/PTHrPL2/L2), nous avons pu évaluer l’importance de la PTHrP endogène dans la régulation de l’hémodynamique cardio-vasculaire et rénale en condition physiologique normale, mais aussi lorsque le rein s’adapte à une surcharge saline isotonique. La délétion de l’expression de la PTHrP dans les muscles lisses vasculaires ne modifie pas la pression artérielle, mais conduit à une baisse du débit sanguin rénal, du débit de filtration glomérulaire et de la concentration plasmatique de rénine.La PTHrP induit la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) et l’accumulation de matrice extra-cellulaire (MEC) sur des cellules épithéliales rénales d’origine humaine (HK-2). L’ensemble des données fait apparaître la PTHrP comme un facteur d’amplification des effets du TGF-beta1, notamment sur la synthèse de MEC. Elle est surexprimée en réponse au TGF-beta1 et contribue à son auto-induction. Elle active aussi une voie complémentaire d’induction de la TEM et de la fibrose, la voie Wnt/beta-caténine. Ce rôle a été confirmé in vivo dans un modèle expérimental de fibrose tubulo-interstitielle par ligature unilatérale de l’uretère (UUO), où un traitement par un anticorps neutralisant la PTHrP diminue l’expression du TGF-β1 et réduit la fibrose rénale, l’infiltration des lymphocytes T et des monocytes/macrophages.Parathyroid hormone (PTH)-related protein or PTHrP is ubiquitously expressed and acts locally in many physiological processes. Many studies have established that exogenous applied PTHrP or PTHrP overexpression in mice induces hypotension and vasodilatation, namely in the renal vasculature. More recently, PTHrP has also been involved in inflammation and fibrosis. This thesis provides new data about the cardiovascular effects of PTHrP as well as its contribution to renal fibrosis.Using a mouse model which allows conditional knockout of PTHrP (SMA-CreERT2/PTHrPL2/L2 mice), we were able to evaluate the importance of endogenous PTHrP in the regulation of cardiovascular and renal hemodynamics under physiological conditions but also in response to an isotonic saline overload. PTHrP deletion in vascular smooth muscle cells had no effect on blood pressure, but decreased renal blood flow, glomerular filtration rate, and plasma renin concentration.PTHrP elicited epithelio-mesenchymal transition (EMT) and extracellular matrix (ECM) synthesis on human kidney epithelial cells (HK-2). Our work presents PTHrP as an amplification factor for TGF-beta1 on ECM synthesis. TGF-beta1 induced massive overexpression of PTHrP and PTHrP contributed to TGF-beta1 auto-induction. Moreover, PTHrP activated another pathway for EMT induction and fibrosis, the Wnt/beta-catenin pathway. The contribution of PTHrP was confirmed in vivo, on an experimental model of tubulo-interstitial fibrosis induced by unilateral ureter ligation (UUO), in which a treatment with a PTHrP neutralizing antibody decreased TGF-beta1 mRNA, renal fibrosis, as well as lymphocytes T and monocytes/macrophages infiltration