Impacto de la farmacogenética en la inmunosupresión con Tacrólimus en el trasplante hepático y renal

Los trasplantes de órganos sólidos, en especial el trasplante hepático y renal, han permitido aumentar la supervivencia de la población, lo que se ha potenciado con el desarrollo de las técnicas quirúrgicas y de la inmunosupresión farmacológica, dentro de los que destaca la aparición de los inhibidores de la calcineurina (InC), especialmente tacrólimus. A pesar de estos avances, persisten cifras importantes de rechazo agudo y de toxicidad aguda y crónica precisamente por el uso de los InC que pueden dificultar la mejoría de la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes trasplantados. Para reducir estos riesgos se han implementado intervenciones para mejorar la dosificación de los InC, pero aun así no se ha logrado soslayar la gran variabilidad de los niveles sanguíneos entre los pacientes y para un mismo paciente a lo largo del tiempo. Por tal motivo es necesario individualizar la terapia, para lo cual una de las variables a conocer y controlar es la farmacocinética-farmacodinamia de tacrólimus, la cual está influenciada por varios factores, siendo uno de los más relevantes la acción de la enzima metabolizadora CYP3A5 y la proteína transportadora Gp-P. Cambios cualitativos y cuantitativos de éstas pueden llevar a variaciones en la farmacocinética de los InC. Una de las principales causas de estos cambios son los polimorfismos en los genes que la codifican, siendo los más relevantes los SNPs CYP3A5 6986A>G, ABCB1 3435C>T, 1236C>T y 2677G>T/A. Los estudios que han evaluado la asociación de estos polimorfismos con cambios en la farmacocinética de tacrólimus o con desenlaces clínicos relacionados con la eficacia o toxicidad no han sido concluyentes, ya sea porque los resultados son contradictorios y/o porque los estudios presentan reparos metodológicos. Por estos motivos, antes de llevar a cabo un estudio clínico realizamos una búsqueda y análisis sistemático de la evidencia disponible acerca del impacto del polimorfismo CYP3A5 6986A>G sobre la farmacocinética de tacrólimus en pacientes con trasplante hepático y acerca del impacto del mismo polimorfismo sobre la farmacocinética de tacrólimus y desenlaces clínicos relacionados con eficacia y toxicidad en pacientes con trasplante renal. La revisión sistemática en trasplante de hígado determinó que el polimorfismo CYP3A5 6986A>G de los donantes de hígado, no así del receptor, afecta significativamente la farmacocinética del tacrólimus durante el primer año después del trasplante. A su vez, los resultados en trasplante renal sugieren que el polimorfismo CYP3A5 6986A>G del receptor puede afectar los requerimientos de tacrólimus durante el primer año después del trasplante, así como la eficacia del tratamiento (rechazo agudo). Además, el genotipo expresador también puede estar asociado con un mayor riesgo de nefrotoxicidad crónica, pero no con el riesgo de nefrotoxicidad aguda. Las limitaciones de estas revisiones radican en que se incluyeron únicamente estudios observacionales, ya que existen pocos ensayos clínicos publicados, y la calidad global de la evidencia es baja. Lo anterior junto con el escaso número de estudios en trasplante hepático, motivó a la realización de un estudio en nuestros pacientes caucásicos, etnia relativamente poco representada en los estudios evaluados, con un diseño que abordase las debilidades metodológicas de la evidencia existente. En este estudio consideramos el impacto de CYP3A5 6986A>G del donante y receptor sobre la farmacocinética, eficacia y nefrotoxicidad de tacrólimus y también evaluamos el rol de los polimorfismos de ABCB1 3435C>T, C1236C>T, y G2677G>T/A del receptor. Nuestro estudio sugiere que el polimorfismo CYP3A5 6989A>G en receptores y donantes de trasplante hepático afecta la farmacocinética de tacrólimus y que el polimorfismo expresador en donantes aumenta el riesgo de nefropatía crónica. Por otro lado, el genotipo ABCB1 3435C>T, C1236C>T y G2677G>T/A, de los receptores parece no afectar la farmacocinética de tacrólimus ni aumenta la susceptibilidad a desarrollar rechazo agudo o nefropatía aguda, pero si puede favorecer la incidencia de nefropatía crónica cuando se asocia a polimorfismos de CYP3A5 del receptor. Estos hallazgos postulan a la acumulación de metabolitos de tacrólimus en células renales como los causantes de la nefropatía crónica. Nuestros hallazgos son un argumento para justificar la ejecución de ensayos clínicos rigurosamente diseñados que evalúen regímenes de dosificación individualizados de tacrólimus basados en el polimorfismos CYP3A5 6986A>G y que evalúen la asociación entre los niveles de tacrólimus y de sus metabolitos a nivel tisular y la ocurrencia de nefrotoxicidad crónica, con énfasis en la combinación de polimorfismos de CYP3A5 6986A>G, ABCB1 3435C>T, C1236C>T y G2677G>T/A del donante y del receptor. De esta forma podremos avanzar en determinar si el conocimiento de la farmacogenética del metabolismo hepático de tacrólimus podría detectar precozmente los pacientes con alto riesgo de desarrollar complicaciones relacionadas al tacrólimus y de esta forma prevenir estos efectos adversos. La farmacogenética podrá convertirse en un instrumento que contribuya a identificar el inmunosupresor adecuado, a las dosis adecuadas, en el individuo adecuado, lo que se irá logrando únicamente en la medida que se comprenda más de qué manera las variaciones genómicas se traducen en variaciones en las respuestas a medicamentos, y éstas, a su vez, tengan impacto clínico.Transplantation of solid organs, especially liver and renal transplantation, has allowed for an increase in the population's survival, which has been enhanced by the development of surgical techniques and pharmacological immunosuppression mainly with calcineurin inhibitors (CNI), especially tacrolimus. In spite of these advances, there are important figures for acute rejection and acute and chronic toxicity, precisely because of the use of CNIs, which may hinder the improvement of survival and quality of life of transplant patients. To reduce these risks, interventions have been implemented to improve the dosage of CNI, but it has not yet been possible to avoid the great variability of blood levels between patients and for the same patient over time. For this reason it is necessary to individualize the therapy, for which one of the variables known and controlled is the pharmacokinetics-pharmacodynamics of tacrolimus, which is influenced by several factors, one of the most relevant being the action of the metabolizing enzyme CYP3A5 and the P-gp transporter protein. Qualitative and quantitative changes in these can lead to variations in the pharmacokinetics of CNI. One of the main causes of these changes are the polymorphisms in the genes that encode it, the most relevant being the SNPs CYP3A5 6986A> G, ABCB1 3435C> T, 1236C> T and 2677G> T / A. Studies that have evaluated the association of these polymorphisms with changes in the pharmacokinetics of tacrolimus or with clinical outcomes related to efficacy or toxicity have not been conclusive, either because the results are contradictory and/or because the studies present methodological repairs. For these reasons, prior to conducting a clinical study, we conducted a systematic search and analysis of available evidence on the impact of the CYP3A5 6986A> G polymorphism on the pharmacokinetics of tacrolimus in patients with liver transplantation and on the impact of the same polymorphism on the pharmacokinetics of tacrolimus and clinical outcomes related to efficacy and toxicity in renal transplant patients. The systematic review in liver transplantation determined that the CYP3A5 6986A> G polymorphism of liver donors, but not the recipient, significantly affects the pharmacokinetics of tacrolimus during the first year after transplantation. In turn, renal transplant results suggest that the receptor CYP3A5 6986A> G polymorphism may affect the requirements of tacrolimus during the first year after transplantation, as well as treatment efficacy (acute rejection). In addition, the genotype expression may also be associated with an increased risk of chronic nephrotoxicity, but not with the risk of acute nephrotoxicity. The limitations of these reviews are that only observational studies were included, as there are few published clinical trials, and the overall quality of the evidence is low. This, along with the small number of studies in liver transplantation, led to the study of our Caucasian patients, a relatively unrepresented ethnicity in the studies evaluated, with a design that addressed the methodological weaknesses of the existing evidence. In this study we considered the impact of donor and receptor CYP3A5 6986A> G on the pharmacokinetics, efficacy and nephrotoxicity of tacrolimus and also evaluated the role of the ABCB1 3435C> T, C1236C> T, and G2677G> T / A polymorphisms of the recipient. Our study suggests that CYP3A5 6989A> G polymorphism in hepatic transplant recipients and donors affects the pharmacokinetics of tacrolimus and that donor-expressing polymorphism increases the risk of chronic nephropathy. On the other hand, the ABCB1 3435C> T, C1236C> T and G2677G> T/A genotype of the recipients does not appear to affect the pharmacokinetics of tacrolimus or increase the susceptibility to acute rejection or acute nephropathy, but may favor the incidence of chronic nephropathy when associated with CYP3A5 polymorphisms of the receptor. These findings postulate the accumulation of tacrolimus metabolites in renal cells as the cause of chronic nephropathy. Our findings are an argument to justify the execution of rigorously designed clinical trials evaluating individualized dosing regimens of tacrolimus based on the CYP3A5 6986A> G polymorphisms and assessing the association between the levels of tacrolimus and its metabolites at tissue level and the occurrence chronic nephrotoxicity, with emphasis on the combination of the donor and recipient CYP3A5 6986A> G, ABCB1 3435C> T, C1236C> T and G2677G> T / A polymorphisms. In this way we will be able to progress in determining if the knowledge of the pharmacogenetics of the hepatic metabolism of tacrolimus could early detect the patients with high risk of developing complications related to tacrolimus and in this way to prevent these adverse effects. Pharmacogenetics may become an instrument to help identify the appropriate immunosuppressant at the appropriate doses in the appropriate individual, which will only be achieved to the extent that it is better understood in what way genomic variations have an impact in responses to medications, and these, in turn, have a clinical impact