WNT and β-catenin signalling in airway smooth muscle: emerging concepts for asthma

Astma is een veelvoorkomende chronische ontstekingsziekte van de luchtwegen die wordt gekenmerkt door terugkerende symptomen, belemmering van de luchtstroom en bronchospasme. De luchtweg-gladde spier draagt in belangrijke mate bij aan deze toegenomen vernauwing, middels samentrekking, toename in massa, of aanmaak van ontstekingsfactoren. Waar het de gladdespier betreft richten de huidige therapien voor astma zich voornamelijk op luchtwegverwijding, maar voor de overige kenmerken, waaronder toegenomen massa, bestaat er nog geen specifieke behandelingsstrategie. In dit proefschrift gaan we in op de rol van zogenaamde WNT groeifactoren bij deze processen. We laten zien dat WNT groeifactoren op vele vlakken kunnen bijdragen aan de pathofysiologie van astma. Dit hebben we aangetoond met luchtweggladdespiercellen die we in kweek hebben gebracht, maar ook met transgene muizen die WNT groeifactoren overproduceren in de spier. Uit deze modellen hebben we geleerd dat de factor WNT-5A, die in de spier bij astma verhoogd aanwezig is, contractiliteit van de spier bevordert, en tevens wordt uitgescheiden door de cel, waar het ontstekingsbevorderende interactie kan aangaan met naburige ontstekingscellen. Ook blijken WNT groeifactoren betrokken bij spierverdikking. In allergeen-behandelde muizen kon spierverdikking worden voorkomen door deze signaaltransductieroute farmacologisch te remmen. Dit onderzoek toont aan dat WNT groeifactoren, in het bijzonder WNT-5A, bijdragen aan de chronische pathologie van allergisch astma. Farmacologische inhibitie van WNT groeifactoren kan zowel luchtwegverwijdend als ontstekingsremmend werken en tevens de spiermassa terugdringen. Zo creëert het onderzoek nieuwe inzichten in mogelijke toekomstige therapieën gericht op de chronische component van astma, waaronder spierverdikking, waarvoor tot op heden nog geen farmacologische behandeling bestaat