Pemphigus pathogenesis: Insights from light and electron microscopy studies

Pemphigus is een levensbedreigende autoimmuunblaarziekte, veroorzaakt door antilichamen gericht tegen desmosomale eiwitten. Desmosomen zijn adhesiestructuren die de intermediair filament netwerken van aangrenzende buurcellen met elkaar verbinden. Pemphigus autoantilichamen zijn gericht tegen de desmosomale eiwitten desmogeïne 1 (Dsg 1) en desmogleïne 3 (Dsg 3), en induceren clustering van deze eiwitten en verlies van cel-cel adhesie (acantholyse) in de epidermis en het mucosale epitheel, met als resultaat blaarvorming. Hoe deze autoantilichamen blaren induceren is de hoofdvraag van dit proefschrift. We hebben huid- en slijmvliesbiopten van patiënten met pemphigus onderzocht door middel van grootschalige electronen microscopie, genaamd “nanotomie”, en hebben nieuwe bevindingen beschreven. Deze datasets zijn vrij beschikbaar via www.nanotomy.org. De huid van pemphigus patiënten hebben we tevens onderzocht met correlatieve licht- en electronen microscopie. Hieruit bleek dat desmogleïne clusters eigenlijk interdigitaties zijn tussen buurcellen, en dat de hoeveelheid Dsg 1 in desmosomen is verminderd. Tenslotte hebben we antilichamen van patiënten met pemphigus toegevoegd aan gekweekte humane huidcellen. Dit liet herrangschikking van de desmogleïnes zien in specifieke patronen. De bevindingen van dit proefschrift suggereren dat verlies van cel-cel adhesie in pemphigus wordt veroorzaakt door de depletie van desmogleïnes die niet meer in desmosomen kunnen worden ingebouwd. Als andere desmogleïne isoformen niet tot expressie komen, zullen de desmosomen uiteindelijk wegsmelten, resulterend in verlies van cel-cel adhesie