HLA and other tales: The different perspectives of Celiac Disease

Auto-immuun ziekten zijn het resultaat van een abnormale reactie van het immuunsysteem op lichaamseigen stoffen die leidt tot aantasting van cellen en weefsels. De kennis over deze ziekten is enorm gegroeid door de ontwikkeling van nieuwe technologieën en analysemethodes vanuit de humane genetica. Dit proefschrift beschrijft verschillende genetische analyses rondom de auto-immuun ziekte coeliakie. We beschrijven een gedetailleerde analyse van het HLA locus, dat een zeer belangrijke genomische regio is voor het immuun systeem. Door het gebruik van nieuwe analytische methodes hebben we nieuwe onafhankelijke associaties van varianten geïdentificeerd in HLA regio’s buiten de regio’s die al eerder met coeliakie geassocieerd waren. Daarnaast schatten we dat de HLA regio een groot deel van de variantie van de erfelijkheid voor coeliakie verklaart (~25%). We analyseren ook de genetische associaties binnen een populatie van Zuid-Aziatische oorsprong. Naast de bevestiging van al bestaande associaties, leverde deze studie ook aanwijzingen op voor nieuwe genetische regio’s die een rol spelen bij coeliakie. Deze analyse demonstreert dus het belang van nieuwe analyses op grote schaal in niet-Europese populaties ten behoeve van het verkrijgen van nieuwe inzichten in de biologie van complexe ziekten. Daarnaast analyseren we de resultaten van genetische studies van coeliakie tezamen met twee andere auto-immuun ziekten (type 1 diabetes en reumatoïde artritis). Deze analyse toont aan dat de genetische factoren voor individuen met dubbele auto-immuniteit (coeliakie en type 1 diabetes) meer lijken op de genetische factoren die type 1 diabetes veroorzaken (in het bijzonder in de HLA regio). De analyse van coeliakie en reumatoïde artritis identificeerde loci met een unieke karakteristiek: ondanks dat varianten in deze loci zijn gelokaliseerd, zijn varianten binnen deze loci onafhankelijk geassocieerd met coeliakie óf reumatoïde artritis en veroorzaken zij verschillende effecten op genexpressie