WNT signaling in airway remodeling in asthma: novel roles for WNT-5A in airway smooth muscle

Astma is een chronische obstructieve longaandoening die miljoenen mensen wereldwijd beïnvloedt. Verschillende genetische factoren en omgevingsfactoren kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van astma. Structurele veranderingen die in de luchtwegen optreden, ook wel luchtwegremodeling genoemd, zijn een pathofysiologisch kenmerk van astma, die ertoe kunnen leiden dat de longfunctie afneemt naarmate de ziekte ernstiger wordt. Er is weinig bekend over de factoren en mechanismes die luchtwegremodeling veroorzaken, en er is geen behandeling of interventie mogelijk die deze luchtwegremodeling specifiek aanpakt. Dit proefschrift beschrijft de moleculaire mechanismes die betrokken zijn bij luchtwegremodeling waarbij de specifieke focus ligt op WNT signalering. WNT signalering is betrokken bij de ontwikkeling van organen waaronder de longen, en is tevens geïmpliceerd in verschillende ziektes waaronder kanker en fibrose. We hebben de rol van WNT signalering onderzocht met betrekking tot de regulatie van verschillende aspecten van luchtwegremodeling. In luchtweg-gladde spiercellen van astmapatiënten hebben we een verhoogde WNT-5A expressie aangetoond. Vervolgonderzoek in luchtweg-gladde spiercellen heeft aangetoond dat WNT-5A de expressie van extracellulaire matrix en contractiele eiwitten reguleert, wat duidt op luchtwegremodeling zoals dat ook voorkomt in astmapatiënten. Daarnaast beschrijven we de brede modulatie van WNT signaaltransductiecomponenten in een muismodel voor allergeen-geïnduceerde chronische luchtwegontsteking. Interessant is dat WNT inhibitory factor 1, een WNT signaleringsroute remmer, verlaagd is in de longen van deze allergeen-geprovoceerde muizen. Dit proefschrift beschrijft de moleculaire signaleringsroutes en factoren die betrokken zijn bij Wnt gemedieerde luchtwegremodeling bij astma en biedt verschillende potentiele aangrijpingspunten die gebruikt kunnen worden voor therapeutische interventie