Congenital bowel disorders

De focus van dit proefschrift is de genetische ontrafeling van het aangeboren re korte darmsyndroom en het megacystsis-microcolon-intestinal hypoperistalsis syndrome. In Hoofdstuk 1 bespreken we de geschiedenis, de klinische presentatie. de histologische bevindingen, de genetica en de pathogenese van beide syndromen. Aangezien de syndromen voorkomen bij zowel mannen als vrouwen, de ziekten m vrijwel altijd bij kinderen in een generatie worden gezien en niet bij de ouders, en omdat de ziekten vaak worden gezien bij consanguine families, wordt van beide syndromen gedacht dat het een autosomaal recessief overervingspatroon heeft. Bij consanguine families zijn de ouders familie van elkaar, zoals in nicht-neef huwelijken. De genetische oorzaak van beide syndromen was onbekend dE toen we aan dit onderzoek begonnen. In Hoofdstuk 2 beschrijven wij de zoektocht naar en de ontdekking van het onderliggende gemuteerde gen voor het aangeboren korte darmsyndroom. Patienten die geboren worden met het aangeboren korte darmsyndroom hebben een sterk verkorte dunne darm (van gemiddeld 50 cm ten op zichte van een normale lengte van gemiddeld 250 cm) en een afwijkende draaiing van de darmen (malrotatie). Onze zoektocht begon met het zoeken naar overlappende homozygote gebieden bij vijf aangeboren korte darmsyndroompatienten van vier verschillende families. Homozygote gebieden zijn gebieden waarbij de DNA volgordes in een specifiek stuk van een chromosoom gelijk zijn op beide chromosomen, dat wil zeggen dat het stukje chromosoom dat men van zijn vader krijgt gelijk is aan het stukje chromosoom dat men van zijn moeder krijgt. Bij een autosomaal recessieve aandoening in een consanguine familie verwacht Ie je namelijk dat de patient op beide chromosomen eenzelfde mutatie heeft (met Zl daar omheen een gelijk stukje chromosoom), dit omdat die mutatie (en het or stukje chromosoom rond de mutatie) afkomstig is van eenzelfde voorouder. Dus nI de patient krijgt dezelfde mutatie van die (soms verre) voorouder van zowel zijn In moeder als van zijn vader