Premio Aventis – Proyectos de Investigación: «Análisis de Longitud Telomérica y Actividad Telomerasa en Carcinogénesis Gástrica»

LIBROS DE MEDICINA
 
 El adenocarcinoma gástrico representa la segunda causa más frecuente de cáncer en el mundo, así como la segunda causa de muerte por cáncer1. Sin embargo, en regiones como Japón, Europa del Este, y Suramérica, especialmente Chile y Costa Rica esta enfermedad sigue siendo epidémica2. En Colombia, el adenocarcinoma gástrico es un importante problema de salud pública, ya que representa la primera causa de muerte por cáncer3-5. Se estima que se detectan seis mil casos nuevos al año, con tasas de mortalidad del 24.1 por cada 100,000 habitantes para el sexo masculino y 17.4 por cada 100,000 habitantes para el sexo femenino. Además, esta enfermedad ocasiona 54.700 años de vida saludables perdidos por año (AVISA) lo que representa el 16.3% de los AVISA por enfermedades neoplásicas y el 1% del total anual.
 
 Según datos del Registro Poblacional de Cáncer de Cali, el cáncer gástrico en hombres es el segundo más frecuente después del cáncer de piel, continúa siendo la tercera causa de cáncer en mujeres precedido por el cáncer de cervix y seno, es la primera causa al reunir ambos sexos, y predomina en personas de edad mediana y avanzada siendo más frecuente en mayores de cincuenta años6.
 
 Los principales aportes en el conocimiento de este tipo de cáncer en nuestro país se derivan de estudios epidemiológicos, a partir de los cuales quedaron establecidas la incidencia, prevalencia y mortalidad, las variaciones geográficas, y la identificación de factores de riesgo medioambientales7-13.
 
 Adicionalmente, a partir del estudio histopatológico de lesiones precancerosas en poblaciones de alto riesgo, se planteó como hipótesis etiológica para la variante de tipo intestinal un proceso de carcinogénesis en múltiples pasos. Este modelo sugiere la progresión de lesiones precancerosas que se presume es secuencial así: gastritis crónica, atrofia, metaplasia intestinal, displasia, carcinoma14-16. Se sugiere que este proceso es multifactorial ya que en él intervienen varios factores ambientales, entre los cuales se considera la infección por Helicobacter pylori17-20.
 
 El modelo de carcinogénesis gástrica en múltiples pasos establece la acumulación de mutaciones en células de la mucosa gástrica que con el tiempo permiten el cambio en la morfología tisular. Aunque los mecanismos moleculares de la mutagénesis química y/o biológica involucrados en la iniciación, promoción y progresión del cáncer gástrico todavía no son claros, la caracterización de las alteraciones genéticas y epigenéticas encontradas en estos tumores ha permitido conocer que genes y moléculas pueden estar implicados en estos procesos21-30. El mejor conocimiento de la biología tumoral gástrica, y especialmente del proceso de carcinogénesis permitirá establecer la utilidad de marcadores moleculares en el diagnóstico temprano, pronóstico, y definición de blancos terapéuticos31.
 
 La teoría de la carcinogénesis sugiere que para el desarrollo del cáncer es necesario considerar tres procesos celulares básicos: diferenciación, proliferación y senescencia32. Durante la progresión al estado maligno, las células cancerosas deben romper la barrera de senescencia y alcanzar la inmortalidad al adquirir una capacidad de proliferación celular ilimitada33. Uno de los mecanismos moleculares más estudiados en inmortalidad, senescencia y cáncer es la dinámica del complejo funcional telómero/telomerasa34. Se considera que con cada división celular, los extremos de los cromosomas conocidos como telómeros se acortan hasta alcanzar el punto de senescencia celular, pues las células normales tienen una capacidad de replicación finita35-38. Por otro lado, la expresión de telomerasa, una transcriptasa reversa que permite la síntesis de nuevo ADN telomérico, es considerada un paso fundamental para la inmortalización celular39-41.
 
 Esta enzima se encuentra presente en las células germinales y hematopoyéticas, pero su expresión es reprimida en los otros tejidos42-44. Sin embargo, las células cancerosas reactivan la telomerasa para estabilizar el acortamiento de sus telómeros, y permitir que los clones celulares con cromosomas aberrantes tengan una capacidad de proliferación ilimitada. La evidencia reciente sugiere que el acortamiento telomérico permite la fusión entre cromosomas, y por lo tanto contribuye a la generación de inestabilidad cromosómica en los estadios iniciales del cáncer45. De esta forma, las células cancerosas muestran una dinámica teloméro/telomerasa característica, sus cromosomas usualmente tienen telómeros cortos y una alta actividad telomerasa. Esto ha sido confirmado en el 85% de los cánceres analizados,46-47 sin embargo las pocas líneas de evidencia en lo que se refiere al adenocarcinoma gástrico son controvertidas y se requieren más estudios en poblaciones de alto riesgo para confirmar estos resultados.
 
 En el presente estudio se analizará la longitud telomérica (I fase) y actividad telomerasa (II Fase) en el adenocarcinoma gástrico de tipo intestinal. El estudio de la dinámica de acortamiento telomérico y la actividad telomerasa en lesiones precancerosas permitirá evaluar desde el punto de vista molecular la progresión tumoral del proceso de carcinogénesis gástrica en múltiples pasos. Para confirmar el modelo de carcinogénesis en múltiples pasos, será necesario establecer una correlación histológica/molecular y analizar mediante una prueba de significancia estadística las diferencias de los hallazgos moleculares que se encuentren en lesiones precancerosas, tejido tumoral y tejido sano.
 
 En el estudio se incluirán pacientes que lleguen al servicio de Gastroenterología de las Clínicas Carlos Lleras y San Pedro Claver de Bogotá D.C, para realización de endoscopia de vías digestivas altas mas biopsia. Con previo consentimiento informado, se obtendrán muestras de mucosa gástrica lesionada y sana del mismo paciente la cual se utilizará como control. Además también se estudiarán especímenes quirúrgicos de pacientes de la Clínica Fundadores y el Instituto Nacional de Cancerología..