Etude du rôle d'un donneur de monoxyde d'azote (Glycéryl Trinitrate) dans la mort cellulaire immunogène induite par des chimiothérapies (FOX) et/ou radiothérapie dans le cancer colique

Le cancer colorectal se situe au 3ème rang mondial des cancers les plus fréquents derrière les cancers du sein et du poumon. Dans le cas de cancer colorectal métastatique, la première ligne thérapeutique repose sur l’utilisation d’une association de chimiothérapies : le FOLFOX (acide FOLinique, 5-Fluorouracile et OXaliplatine). Malgré une forte efficacité anti-tumorale de cette combinaison, de nombreuses rechutent apparaissent nécessitant l’utilisation de nouvelles stratégies basées sur l’association du FOLFOX à d’autres agents anti-cancéreux ou stimulant le système immunitaire. Cette étude a eu comme objectif d’étudier l’effet anti-tumoral del’association du FOX (5-Fluorouracile et OXaliplatine) à un donneur de monoxyde d’azote (NO) tel que le Glycéryl Trinitrate (GTN) combiné ou non à de la radiothérapie dans le cancer colique. En clinique, l’utilisation du GTN, un agent couramment utilisé dans le traitement des angines de poitrine, a montré un bénéfice réel chez des patients porteurs de cancer du poumon non à petites cellules et traités par chimiothérapies associées ou non à de la radiothérapie. Dans nos modèles précliniques de cancer du côlon, nous avons montré que l’association du GTN au FOX potentialisait l’effet anti-tumoral de ces chimiothérapies. L’utilisation de modèles murinsimmunodéficients nous a permis de montrer l’importance du système immunitaire dans l’activité anti-tumorale de cette combinaison. Nous avons alors recherché par quel mécanisme le GTN pouvait induire l’activation du système immunitaire et avons alors montré que le GTN induisait l’externalisation de la calréticuline, un des éléments nécessaire à l’induction de la mort cellulaire immunogène (ICD). Cette mort immunogène est caractérisée par la libération de facteurs immunogènes (HMGB1 et ATP) et par l’externalisation de la calréticuline. Cette ICD représente un des mécanismes par lequel la radiothérapie mais également certaines chimiothérapies peuvent activer le système immunitaire et ainsi potentialiser l’efficacité de ces thérapies. Ainsi et pour la première fois, nous avons montré le rôle primordial du NO dans le mécanisme d’externalisation de la calréticuline induit par l’ajout d’un donneur de NO, ou par ajout de chimiothérapies pouvant induire la production de NO. Tous ces travaux montrent l’importance du NO dans l’efficacité des thérapies conventionnelles (chimiothérapies, radiothérapie) et mettent en exergue l’utilisation de GTN en association à des thérapies non immunogènes afin de potentialiser leur efficacité anti-tumorale