Factores genéticos del hospedero asociados a la enfermedad de Chagas: transmisión vertical y cardiopatía chagásica crónica

La enfermedad de Chagas es producto de una compleja interacción entre factores ambientales, del parásito Trypanosoma cruzi y del hospedero. En el marco de esta Tesis nos hemos enfocado en describir el rol que estos últimos juegan en dos escenarios de alto impacto en salud pública como son la transmisión congénita y la cardiopatía chagásica crónica. La transmisión congénita es parcialmente responsable de la urbanización del Chagas, que puede perpetuarse en sucesivas generaciones. Aún no han sido esclarecidos los mecanismos que la placenta ofrece en defensa contra la infección, así como tampoco por qué sólo una proporción de niños nacidos de madres infectadas adquieren Chagas congénito. Con el objetivo de describir la respuesta genética del microambiente placentario producido frente a la infección, hemos realizado un estudio de genómica funcional a través de un microarreglo en modelo murino C57BL/6J, comparando placentas de animales no infectados e infectados por dos cepas de T. cruzi: K98, no letal y miotrópica y VD, aislada de un caso humano de infección congénita. Nuestro análisis de redes biológicas sugiere que el microambiente placentario ejerce una fuerte respuesta inmune en detrimento del metabolismo celular modulada por la cepa parasitaria. Más aún, las diferencias encontradas entre ambas cepas podrían ser el resultado de un tropismo placentario observado en VD. Por otra parte, en el marco de esta Tesis se han evaluado polimorfismos de nucleótido simples (SNPs) en genes que codifican para enzimas de expresión placentaria como marcadores genéticos de susceptibilidad a esta transmisión. Para analizar dicha asociación hemos realizado un estudio del tipo caso-control comparando dos grupos de niños con y sin infección congénita nacidos de madres seropositivas. Para la genotipificación de las muestras de ADN humano, hemos diseñado técnicas de análisis de curvas de disociación de alta resolución para análisis de SNPs y de electroforesis capilar para análisis de microsatélites. Los resultados obtenidos del estudio de 11 sitios sugieren un papel importante en la infección congénita por parte de los polimorfismos en los genes de las proteínas MMP2 y ADAM12, implicadas en procesos de remodelación de la matriz extracelular y en la respuesta inmune. El último objetivo de este trabajo ha sido evaluar polimorfismos en los genes CCR2 y CCR5 como posibles marcadores genéticos de susceptibilidad a desarrollar la cardiopatía chagásica crónica en poblaciones originarias de Argentina. En particular, hemos encontrado que individuos de la etnia wichi, con menor prevalencia de problemas cardíacos, no presentan una de las mutaciones en CCR5, que es factor de riesgo en poblaciones no-wichi