Dinámica, localización y activación de NF-kappa B durante la consolidación de la memoria en ratón

NF-kappa B es un factor de transcripción cuya activación es necesaria para la consolidación de la memoria a largo plazo en varias especies. Este factor de transcripción se activa y se transloca al núcleo de las células en una ventana temporal específica durante la consolidación. NF-kappa B tiene una amplia distribución en el sistema nervioso, con una fuerte presencia en dendritas y terminales sinápticas. Esta tesis se centra en la activación, localización y dinámica de NF-kappa B en tareas de aprendizaje que se adquieren con un solo ensayo, la evitación inhibitoria (IA) y una tarea adquirida en el mismo contexto pero de signo opuesto. Los ratones son entrenados de dos modos diferentes; ya sea recibiendo o no un estímulo eléctrico al entrar en un compartimiento oscuro (aversivo con choque eléctrico vs. apetitivo sin choque). Cuarenta y ocho horas después el desempeño de los animales es evaluado. Durante la sesión de evaluación, las latencias de entrada al compartimiento oscuro (independientemente del tipo de entrenamiento) fueron significativamente diferentes al día de entrenamiento y a las latencias de un grupo control que en el día del entrenamiento recibe un choque no relacionado con el contexto. Además, la actividad nuclear de NF-kappa B se vió aumentada durante la consolidación de ambas tareas comparando con animales control y naïve. La inhibición de NF-kappa B con sulfasalazina inyectada en el hipocampo, amígdala o el núcleo accumbens inmediatamente luego del entrenamiento produjo un deterioro en la retención de la memoria en ambas versiones de la tarea. Los resultados sugieren que en ratón, NF-kappa B es un paso molecular crítico en diferentes áreas del cerebro para la consolidación de la memoria de largo término en una tarea de evitación inhibitoria y en una versión “apetitiva” de la misma. La activación de este factor de transcripción en el núcleo de las células del hipocampo ha sido descrita a exhaustivamente. La presencia del factor de transcripción en la sinapsis nos llevó a investigar un posible rol local en la sinapsis, activación y dinámica en este sitio. En este trabajo se describen los cambios en la localización sináptica de NF-kappa B y de su actividad, durante la consolidación de la memoria a largo plazo, tanto de la tarea aversiva como apetitiva asociada al IA. La comparación de la actividad sinaptosomal y nuclear de NF-kappa B indican diferentes dinámicas para ambas localizaciones. Además, se identifican dos fracciones de NF-kappa B sinaptosomal, una que se obtiene soluble en el contenido sinaptosomal (fracción libre) y la otra se encuentra fuertemente unida a las membranas sinaptosomales. Durante las primeras etapas de la consolidación la fracción libre se activa, la fracción asociada a membrana aumenta mientras que la cantidad de la fracción libre disminuye. Estos resultados sugieren que la activación sináptica de NF-kappa B y su translocación a membranas son parte de la consolidación de la memoria a largo plazo en ratones. Existen evidencias que demuestran que NF-kappa B se activa a través de la actividad del receptor de NMDA. Tomando en cuenta este dato se apuntó a disociar la señal eléctrica que llega al núcleo de la señal de transducción molecular local en la sinapsis para estudiar la función sináptica local del NF-kappa B. Para abordar este objetivo se trabajó con péptidos que impiden la interacción de PSD-95 (proteína de andamiaje postsináptico) con el receptor de NMDA. En este trabajo se muestra que la inyección intra-hipocampo de este péptido interfiere de forma reversible con la consolidación de la memoria de Evitación Inhibitoria (IA). Los resultados presentados en esta tesis aportan datos cruciales para entender la función sináptica local del NF-kappa B durante la consolidación de la memoria, tanto para las tareas de aprendizaje aversivas como apetitivas