Effekten av kombinasjonsbehandling med valproat og lamotrigin på serumkonsentrasjonen av atypiske antipsykotika og deres metabolitter - en retrospektiv studie basert på data fra terapeutisk legemiddelmonitorering

Bakgrunn: Valproat og lamotrigin er «stemningsstabiliserende» antiepileptika som benyttes mye i kombinasjon med antipsykotika ved bipolar sykdom og schizoaffektive lidelser. Det er rapportert at valproat og lamotrigin kan interagere farmakokinetisk med flere atypiske antipsykotika, men kunnskapen er basert på små studier. Mekanistiske detaljer knyttet til rapporterte interaksjonseffekter er foreløpig lite kjent. Hensikt: Hensikten med denne masteroppgaven var å undersøke effekten av tilleggsmedisinering av henholdsvis valproat eller lamotrigin på serumkonsentrasjonen av ulike atypiske antipsykotika og aktuelle metabolitter i et stort pasientmateriale, der det kunne korrigeres for andre potensielle faktorer av betydning for farmakokinetisk variasjon, som kjønn, alder og røykestatus. Metode: Studien tok utgangspunkt i retrospektive data fra perioden 1.1.2007-31.5.2016, lagret i laboratoriedatabasen ved Senter for Psykofarmakologi, Diakonhjemmet Sykehus, Oslo. Datamaterialet omfattet informasjon om serumkonsentrasjoner av aktuelle atypiske antipsykotika (klozapin, olanzapin, risperidon og kvetiapin) og metabolitter, som tidligere var bestemt med UPLC/MS-MS ved rutineanalyser av pasientprøver. I tillegg ble det fra rekvisisjonsskjemaene hentet informasjon om oppgitt døgndosering, prøvetidspunkt i forhold til doseinntak, komedikasjon, alder, kjønn og evt. røykestatus. Dosejusterte serumkonsentrasjoner (C/D-ratio) av antipsykotika (og evt. metabolitter) hos pasienter kombinasjonsbehandlet med valproat eller lamotrigin (testgrupper) ble sammenlignet med monoterapibehandlede pasienter (kontrollgruppe). Generalisert lineær blandet modell (GLMM – Generalized Linear Mixed Model) ble benyttet som statistisk metode for å estimere potensielle interaksjonseffekter av valproat og lamotrigin på C/D-ratio av antipsykotika og evt. metabolitter. I de statistiske analysene ble det korrigert for eventuelt signifikante effekter av kjente forklaringsvariabler som alder, kjønn og sigarettrøyking. Resultat: Totalt ble 799 målte serumkonsentrasjoner av klozapin, med tilhørende opplysninger fra i alt 262 pasienter, inkludert i studien. Tilsvarende ble det inkludert 829 olanzapinprøver fra 585 pasienter, 663 risperidonprøver fra 316 pasienter, og 285 kvetiapinprøver fra 181 pasienter. Sammenlignet med kontrollgruppen, var C/D-ratio av klozapin uforandret i kombinasjon med valproat, mens C/D-ratio av den aktive metabolitten N-demetylklozapin var signifikant redusert (estimert effekt -25 %, p<0,001). Tilsvarende var estimert C/D-ratio av olanzapin og kvetiapinmetabolitten N-dealkylkvetiapin signifikant nedsatt, med henholdsvis -22 % (p<0,001) og -33 % (p<0,001), i kombinasjon med valproat. For andre antipsykotika og metabolitter ble det ikke observert signifikante endringer i C/D-ratioer ved kombinert bruk av valproat. Komedisinering med lamotrigin førte til en signifikant økning i C/D-ratio for risperidon (effektestimat +35 % p<0,001). Metabolsk ratio mellom 9-hydroksyrisperidon og risperidon var samtidig signifikant redusert hos lamotriginbehandlede pasienter (-49 %, p=0,003). Alder og kjønn var begge assosiert med signifikante endringer i C/D-ratio av alle studerte antipsykotika og/eller metabolitter, og røykestatus var i tillegg en signifikant forklaringsvariabel for C/D-ratio av klozapin og olanzapin. Konklusjon: Denne studien viser at kombinasjonsbehandling med valproat resulterer i signifikante endringer i serumkonsentrasjon av olanzapin, og for aktive metabolitter av klozapin (N-demetylklozapin) og kvetiapin (N-dealkylkvetiapin), mens kombinert bruk av lamotrigin medfører signifikant endring i serumkonsentrasjon av risperidon. Selv om mekanismer bak de påviste interaksjonene var vanskelige å fastslå, antas de observerte interaksjonseffektene med valproat å være av en størrelse som potensielt kan påvirke klinisk respons av behandling med aktuelle antipsykotika