Vascular response after implantation of coated and non-coated coronary stents

textabstractHet doel van dit proefschrift was het bestuderen van de vaatwandreactie na interventies in de kransslagader. Hierbij werd gekeken naar acute en chronische vaatwandbeschadiging, endotheeldysfunctie en naar het gedrag van de nieuwste generatie stents, de zogenaamde “drug-eluting stents” (DES), waarbij na implantatie gedurende een bepaalde tijd langzaam een medicijn diffundeert uit de stentcoating ter voorkoming van in-stent restenose. Deze medicijnen worden namelijk gerelateerd aan vertraagde genezing van de beschadigde vaatwand, wegens de sterke anti-proliferatieve werking van deze medicijnen. Het eerste deel van het proefschrift concentreert zich op de vaatwandbeschadiging die ontstaat door de interventie. Hoofdstuk 2 Beschrijft de vier fasen van de wondgenezing na het plaatsen van een stent, nl. de vroege trombotische respons, gevolgd door de recruteerfase gekenmerkt door het aantrekken van cellen, vervolgens de proliferatieve fase en tot slot de helingsfase. In hoofdstuk 3 wordt aangetoond dat de initiele vaatwandschade de eerste weken na de interventie zelfs nog toeneemt. In een varkensmodel worden twee verschillende stenttypes onderzocht in de kransslagader. Persisterende ontstekingsreactie en het verschil in stentontwerp lijken van invloed op de vaatwandschade en de helingsrespons. Voor de goede resultaten van de nieuwe DES was intracoronaire bestralingstherapie (brachytherapy) de meest effectieve therapie voor de behandeling van restenose in de stent. Daarnaast werd ook onderzocht of brachytherapy deze in-stent restenose zou kunnen voorkomen. De langetermijn resultaten bleken teleurstellend en vooral late stenttromboses werd frequent gezien, resulterend in een afsluiting van het vat. Hoofdstuk 4 beschrijft een patient waarbij 5 jaar na de behandeling en preventieve brachytherapie het bloedvat alsnog afgesloten raakt, terwijl het bij de 3-jaarscontrole nog fraai open was. De sterk vertraagde wondgenezing door de bestraling speelt waarschijnlijk een rol in deze erg late complicaties. In de begintijd van de DES waren er alleen maar relatief kleine maten beschikbaar. Om toch iedereen te kunnen laten profiteren van deze goede stents werden ze ook gebruikt in grotere vaten. Vervolgens werd de stent met een grotere balloon nagerekt. Hoofdstuk 5 laat zien dat dit kan leiden tot een breuk in de stent en re-stenose. Door de scherpe gebroken stentstruts, beschadigde polymeercoating en ter plekke minder effectieve dosering van het medicament dat re-stenose tegen moet gaan, kan deze stentbreuk alsnog leiden tot re-stenose, zelfs in grote vaten waar dit normaliter zelden voorkomt. Het tweede deel van dit proefschrift bestudeert de endotheelfunctie na interventies in de kransslagader. In hoofdstuk 6 werd vaatwandpermeabiliteit as marker van herstel van een volgroeide endotheellaag bestudeerd, zowel na ballonangioplastiek als na stenting, zowel vroeg als laat na de behandeling. Abnormale permeabiliteit kon worden aangetoond tot 3 maanden na de behandeling, waarbij dit meer uitgesproken was na stenting dan na ballonangioplastiek. Dit impliceert incompleet herstel van de endotheellaag. Hierbij konden karakteristieke morfologische veranderingen van de endotheelcellen worden aangetoond. Zoals boven reeds genoemd is de wondgenezing vertraagd na brachytherapie. In hoofdstuk 7 werd onderzocht of ernstiger endotheeldysfunctie aangetoond kon worden 6 maanden na stenting en brachytherapie dan na stenting zonder brachytherapie. In beide groepen was na 6 maanden de endotheelfunctie nog abnormaal, zoals ook reeds eerder aangetoond door Caramori et al. na stenting, maar een verschil tussen stent of stent en brachytherapie kon niet aangetoond worden. In hoofdstuk 8 werd de endotheelfunctie onderzocht 6 maanden na implantatie van de nieuwe generatie stents, de DES, en in dit geval de sirolimus-gecoate stent (SES). Dit leidde tot de opmerkelijke bevinding dat 6 maanden na de behandeling de endotheelfunctie ernstig gestoord was na implantatie van de SES, terwijl dit veel minder het geval was na een ongecoate stent. Dit is opvallend aangezien de klinische resultaten met inmiddels een follow-up van ruim 3 jaar uitstekende resultaten laten zien van deze stent. Deze bevinding zal moeten worden bevestigd in een veel grotere groep patienten, maar het roept wel op tot waakzaamheid en langdurige follow-up. Hoewel in grote studies nooit hard aangetoond, is er toch een vermoeden op een iets verhoogde kans op stenttrombose bij het gebruik van DES, vooral na het voortijdig stoppen van bloedplaatjesaggregatieremmers. Het langdurig gebruik van dubbele plaatjesaggregatieremmende medicatie is inmiddels reeds gebruikelijk, maar misschien zou een ACE-remmer na stenting ook standaard moeten worden net als cholesterolverlagende medicatie. Beide medicijnen hebben bewezen gunstig effect op atheroscleroseprogressie en een gunstig effect op het endotheel. In hoofdstuk 9 werd de relatie bestudeerd tussen locale endotheelfunctie en shear stress (schuifspanning). Tot nu toe is alleen in “in vitro” onderzoeken een relatie tussen low shear stress en endotheeldysfunctie aangetoond. Door gebruik te maken van wiskundige rekenmodellen konden 3D reconstructies worden gemaakt van de coronairvaten uit angiografische plaatjes en door middel van correlatie met gemeten bloedstroomsnelheden tijdens acetylcholineinfusie in de kransslagaderen, kon de relatie tussen shear stress en endotheeldysfunctie (vaatvernauwing op acetylcholine) worden bestudeerd. Gebiedjes met een lage shear stress van < 1,3 Pa gaven een significant grotere vaatvernauwing na acetylcholine vergeleken met gebiedjes met een hogere shear stress. Het is voor de eerste keer dat dit in vivo is aangetoond. Het derde deel van dit proefschrift concentreert zich op gecoate stents en DES. Hoofdstuk 10 beschrijft de resultaten van het gebruik van heparine-gecoate stents in kransslagaders van biggen. Deze preklinische studie leidde tot de bekende klinische studies, de BENESTENT 2 pilot en trial. Hierbij werd de veiligheid van de heparine­gecoate stent aangetoond zonder een verhoogd risiko op stenttrombose met alleen nabehandeling met twee verschillende plaatjesaggregatieremmende medicamenten. Dit is 8 jaar later nog steeds de gebruikelijke therapie. De afgelopen 10 jaren zijn nog diverse studies verricht met verschillende soorten heparine-gecoate stents om het risiko op stenttrombose te minimaliseren en het percentage in-stent restenose te verminderen. Dit eerste was succesvol met zelfs trombosepercentages ver onder de 0,5 % ten opzichte van ongeveer 1 % in metalen stents. Helaas is een significant reductie van in-stent restenose nooit aangetoond. Hoofdstuk 11 geeft een overzicht van deze studies. De boven reeds genoemde DES hebben inmiddels zeer goede resultaten laten zien in grote studies en worden in snel toenemende mate gebruikt in plaats van metalen stents. Tot nu toe zijn twee van dit soort stents in grote trials onderzocht en commercieel op grote schaal verkrijgbaar, nl. de sirolimus-eluting stent (SES) (Cypher, Cordis Co, Warren, NJ, USA) en de paclitaxel-eluting stent (PES) (Taxus, Boston Scientific, Galway, Ireland). Hoofdstuk 12 geeft een overzicht van de preklinische en klinische studies met diverse DES tot februari 2004. In Hoodstuk 13 worden de eerste 186 patienten beschreven die in het ErasmusMC werden behandeld met een SES voor een acuut hartinfarct. Hoewel een patient met een acuut hartinfarct een duidelijk verhoogde stollingsneiging van zijn bloed heeft in de acute fase, bleek het gebruik van de SES ook in deze setting veilig en zonder verhoogde risiko’s op stenttrombose. Ook bleek dat patienten die met een SES behandeld werden vrijwel nooit terug hoefden te komen voor een herinterventie in het behandelde vat gedurende een follow-up van 300 dagen (1,1% vs. 8,2 % voor patienten behandeld met een metalen stent). In hoofdstuk 14 werd de andere DES nl. de PES geevalueerd voor dezelfde indicatie. Ook deze stent liet goede resultaten zien, echter er werden enkele patienten teruggezien met stenttrombose (2,9 %). De helft van deze patienten waren in de acute fase behandeld voor een afsluiting op een vertakking in de kransslagader. Hierbij waren beide takken gestent, en hoewel deze getallen erg klein zijn, zou dit mogelijk een verhoogde stenttrombose kans geven. Late stenttromboses werden niet gezien en na 1 jaar was er geen significant verschil in effectiviteit tussen de SES en de PES. Conclusie: Dit proefschrift laat zien dat de vaatwand beschadigd raakt tijdens de behandeling van vernauwingen in de kransslagader met ballonangioplastiek of stentplaatsing. Deze beschadiging kan zelfs nog toenemen in de eerste weken na stentplaatsing. Dit wordt gevolgd door een genezingsreactie met vorming van een neointima. Bij excessieve schade is de kans groter op in-stent restenose door meer neointimaproliferatie. Endotheeldysfunctie is nog maanden na de interventie in het bloedvat aantoonbaar. Hoewel deze genezingsfase wordt vertraagd door bestralingstherapie kon na 6 maanden geen verschil in endotheeldysfunctie worden aangetoond in bestraalde patienten tov niet-bestraalde patienten. Daar stond tegenover dat in patienten die een SES ontvingen de endotheelfunctie na 6 maanden nog sterk gestoord was. Ook kon in deze patientengroep een relatie aangetoond worden tussen gebieden van lage schuifspanning (shear stress) en locale endotheeldysfunctie. Ondanks dit zijn de middellange termijn resultaten van SES en PES uitstekend en kon zelfs in de zeer trombogene setting van het acuut hartinfarct geen verhoogde neiging tot late stenttrombose aangetoond worden, als uiting van vertraagde vaatwandgenezing. Desalniettemin is vertraagde wondgenezing, gepaard gaand met langdurige endotheeldysfunctie reden tot enige zorg. Ondanks de forse verlenging van de behandelduur met twee bloedplaatjesaggregatieremmers is de incidentie van stenttrombose vergelijkbaar met ongecoate stents en het optreden ervan minder voorspelbaar. Het lijkt verstandig na het opheffen van de belangrijke vernauwing meer aandacht te besteden aan de kwaliteit van het endotheel. Dit zou misschien kunnen door een groter gebruik van ACE-remmers na de PCI alsmede door aggresieve cholesterolverlaging