Urocortin 2 Überexpressionsmodell der Maus und die Auswirkungen auf die Morphologie und die Funktion der Gonaden

Die Urocortine (Ucn) 1 bis 3 gehören zur Familie des Corticotropin-Releasing-Faktors (CRF). Als Bestandteil der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenachse sind sie an Stress- und Stress-coping-Reaktionen beteiligt. Ihre Wirkung wird über die CRF-Rezeptoren Typ 1 und Typ 2 vermittelt, zu denen die Urocortine eine unterschiedlich starke Affinität besitzen. Urocortin 2 ist hierbei spezifischer Ligand für den CRF-Rezeptor Typ 2. Vergleichbar mit CRF konnte die Expression der Urocortine nicht nur für den Hypothalamus und die Hypophyse sondern auch in peripheren Organen wie den Nebennieren und den Gonaden nachgewiesen werden. Es ist bekannt, dass es zahlreiche Wechselwirkungen zwischen der Hypothalamus-Hypophysen-Ne- bennieren- (HHN) und der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden- (HHG) Achse gibt. Durch wechselseitige Effekte kommt es hierbei zu einer Hemmung der Funktion der Gonaden sowie zu einer Modulation der Stressantwort. Zudem weiß man, dass diese Effekte geschlechtsspe- zifisch und bei weiblichen Individuen insgesamt stärker ausgeprägt sind. Durch seine Homo- logie zu CRF und seine Bedeutung sowohl für die HHN- als auch für die HHG-Achse hat Ucn2 das Potential ein wesentlicher Regulator der Gonadenfunktion zu sein. Um die organspezifische Wirkung von Urocortin 2 auf die Gonaden zu untersuchen, wurden Mäuse gezüchtet, die mit Hilfe des Cre-Lox-Systems Urocortin 2 in Abhängigkeit des Stero- idogenic Factor 1-Promotors vor allem in den Gonaden und in den Nebennieren überexprimie- ren. Von den weiblichen und männlichen Versuchstieren sowie von den Kontrolltieren wurden Blutproben entnommen und die Gonaden eingefroren oder für die mikroskopische Betrachtung aufgearbeitet. Die sich anschließenden Tests umfassten RT-PCR Analysen des Expressions- niveaus von Enzymen der Sexualhormonsynthese und der Gonadotropinrezeptoren, Hormon- messungen sowie die Färbung und quantitative Analyse von Gewebeschnitten. Hierbei zeigte sich, dass die Überexpression von Urocortin 2 bei den weiblichen Versuchstieren mit einer verminderten Expression von Schlüsselenzymen der Sexualhormonsynthese und einer er- niedrigten Östrogenkonzentration im Plasma assoziiert ist. Ferner war die Zahl reifer Follikel und Corpora lutea bei den Ucn2-überexprimierenden Weibchen signifikant vermindert; die Fer- tilität war jedoch erhalten. Für die Urocortin 2 überexprimierenden Männchen ließen sich keine signifikanten Unterschiede der Expression von Enzymen oder Gonadotropinrezeptoren im Ver- gleich zu den männlichen Kontrolltieren nachweisen. Die Analyse der gonadalen Ucn2-Ex- pression zeigte hierbei, dass die Ucn2-Expression der männlichen Versuchstiere mit der na- türlichen Expression der Kontrolltiere fast vergleichbar war; und dass das Expressionsniveau der männlichen Kontrollen hochsignifikant über dem der weiblichen Kontrollen lag. Zusammenfassend kann aus dieser in vivo Studie geschlussfolgert werden, dass Urocortin 2 einen regulierenden Einfluss auf die Morphologie und Funktion der Ovarien hat. Zusätzlich weist Urocortin 2 geschlechtsspezifisch ein unterschiedlich hohes, natürliches Expressionsni- veau in den Gonaden auf